Emorragie in pazienti scoagulati con inibitori del fattore Xa, migliori esiti clinici nel mondo reale con andexanet alfa. #ACC2020

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Tra i pazienti ricoverati con sanguinamento potenzialmente letale o incontrollato legato all'inibizione diretta del fattore Xa, la mortalitÓ intraospedaliera e quella a 30 giorni variano in base al tipo di agente di inversione utilizzato ma i tassi pi¨ bassi sono associati all'uso di andexanet alfa. ╚ quanto dimostrano due diversi studi presentati all'American College of Cardiology 2020 Scientific Session (ACC.20)/World Congress of Cardiology.

Tra i pazienti ricoverati con sanguinamento potenzialmente letale o incontrollato legato all'inibizione diretta del fattore Xa, la mortalità intraospedaliera e quella a 30 giorni variano in base al tipo di agente di inversione utilizzato ma i tassi più bassi sono associati all’uso di andexanet alfa. È quanto dimostrano due diversi studi presentati all’American College of Cardiology 2020 Scientific Session (ACC.20)/World Congress of Cardiology.

In uno studio -utilizzando l’abbinamento per punteggio di propensione - andexanet alfa è apparso associato a tassi più bassi di mortalità a 30 giorni nel complesso ma anche in termini di emorragia intracranica (ICH) e nei sottogruppi con sanguinamento gastrointestinale (GI) rispetto al concentrato di complesso protrombinico (PCC).

Nell'altro studio, la mortalità intra-ospedaliera era inferiore tra i pazienti che ricevevano andexanet alfa in tutti i tipi di sanguinamento rispetto al PCC a 4 fattori, al plasma congelato fresco e ad altri agenti di inversione o sostituzione.

Sopravvivenza a 30 giorni superiore rispetto al concentrato di complesso protrombinico
Prima dell'approvazione di andexanet alfa da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel maggio 2018, non esistevano approcci specificatamente sviluppati per invertire le emorragie potenzialmente letali in pazienti anticoagulati con uno degli inibitori orali del fattore Xa, anche se l'uso off-label di PCC a 4 fattori era comune.

Per valutare se ci potessero essere differenze nei risultati tra i pazienti che ricevevano andexanet alfa e quelli che ricevevano PCC, un gruppo di ricercatori guidati da Alexander Cohen, dei Guy's and St Thomas' Hospitals di Londra (UK), hanno esaminato i dati dello studio ANNEXA-4 a braccio singolo, che ha portato all'approvazione di andexanet alfa, e dello studio ORANGE, un registro prospettico di 3 anni di pazienti anticoagulati ricoverati in ospedali britannici per sanguinamento maggiore.

L'analisi è stata limitata ai pazienti anticoagulanti con rivaroxaban o apixaban. Dopo l’abbinamento per punteggio di propensione, vi erano 322 pazienti che ricevevano andexanet alfa e 88 che ricevevano PCC. Circa due terzi hanno avuto un ICH, circa un quarto un sanguinamento GI e una minoranza ha presentato altri tipi di emorragie.

Andexanet alfa è risultata associata a una minore mortalità a 30 giorni nella coorte complessiva (14,60% contro 34,09%; RR 0,43; IC al 95% 0,29-0,63), così come nei sottogruppi con ICH (15,31% contro 48,94%; RR 0,31; 95% CI 0,20-0,48) e sanguinamento GI (12,20% vs 25,00%; RR 0,49; IC al 95% I0,21-1,16).

Gli autori riconoscono i limiti di dati osservazionali come questi, ma sostengono che - in assenza di sperimentazioni randomizzate testa a testa - sono i migliori attualmente disponibili. Consci, tuttavia, di quanto, proprio per questo, sia  necessario essere cauti nel trarre conclusioni.

Il “take-home message”, per Cohen e colleghi, è che «andexanet alfa è un antidoto che inverte rapidamente ed efficacemente l'anticoagulazione nei pazienti in trattamento con inibitori diretti del fattore Xa e che in dati osservazionali ben abbinati questo si traduce nell’evidenza di un riduzione della mortalità sulla base di un’associazione che non si può dire sia causale ma che è chiara».

Tassi differenti di mortalità intra-ospedaliera a seconda degli agenti utilizzati
Nell’altro studio, un gruppo di ricercatori guidato da Craig I. Coleman, del Dipartimento di Pratica di Farmacia presso la University School of Pharmacy, a Storrs (Connecticut), ha estratto fascicoli sanitari elettronici da 45 ospedali degli Stati Uniti per esaminare gli esiti clinici di 3.030 pazienti (età media: 67,6 anni; 53% uomini) ricoverati tra il gennaio del 2016 e il settembre del 2019 per sanguinamento correlato a inibizione del fattore Xa.

La maggior parte dei pazienti era stata anticoagulata con rivaroxaban (49%) o apixaban (45%), mentre solo il 6% assumeva edoxaban e pochi pazienti erano in trattamento con un altro inibitore del fattore Xa. I tipi di sanguinamento includevano GI (48%), traumi (26%), ICH (17%), compartimenti anatomici critici (4%) e altro (6%).

La maggior parte dei pazienti (86%) ha ricevuto una qualche forma di trattamento di inversione o di sostituzione, più comunemente plasma congelato fresco (31%). Circa un quarto ha ricevuto PCC a 4 fattori (24%), l'11% ha ricevuto andexanet alfa e il 26% è stato trattato in altro modo.

Per tutti i tipi di sanguinamento, il tasso di mortalità intra-ospedaliera è stato del:
  • 4% con andexanet alfa;
  • 10% con PCC a 4 fattori;
  • 11% con plasma fresco congelato; 
  • 8% con altri tipi di trattamento; 
  • 8% senza trattamento. 
L’andexanet alfa è risultato associato al più basso tasso di mortalità in tutti i vari tipi di sanguinamento.

«Il nostro studio mette in evidenza la distribuzione dei vari tipi di sanguinamento e gli esiti clinici associati alla gestione dei sanguinamenti gravi o potenzialmente fatali mediante andexanet alfa» ha detto Coleman «fornendo così ai medici un quadro migliore di come i loro colleghi utilizzino questo agente di inversione». Lo studio, ha specificato, «non è stato progettato o disegnato per fare confronti testa a testa tra gli antidoti».

Tuttavia, ha aggiunto, il minor rischio di mortalità nei pazienti trattati con andexanet alfa «è certamente interessante e trova una spiegazione plausibile in termini farmacologici» suggerendo che il PCC a 4 fattori «potrebbe non contenere abbastanza fattore X per ricostituirne adeguatamente i livelli negli utilizzatori di inibitori del fattore Xa».

«Anche se non ne saremo certi fino a quando non avremo dati comparativi da studi randomizzati, le evidenze preliminari del mondo reale indicano che andexanet alfa è associato a una mortalità inferiore» ha ribadito Coleman. In futuro, ha concluso, la ricerca dovrebbe indirizzarsi nel capire meglio i criteri in base ai quali i medici scelgono di usare l’andexanet alfa o il PCC a 4 fattori oppure una strategia alternativa o di non impiegare alcun agente.

Rilevati limiti critici da un’esperta. Diritto di replica per gli autori
È importante sottolineare che nessuna delle due analisi è stata in grado di tenere conto della gravità delle emorragie nella condizione di base, il che potrebbe influire sulla scelta degli agenti di inversione da parte dei medici, ha commentato Jean Connors, direttrice medica del Brigham and Women's Hospital di Boston, non coinvolta in alcuno dei due studi sopra citati e di cui ha messo in evidenza alcuni limiti critici.

Potrebbe accadere che i medici abbiano somministrato andexanet alfa a pazienti per i quali è atteso un buon esito clinico in quanto potrebbero essere in condizioni generali migliori rispetto ad altri che ricevono differenti trattamenti di inversione o sostituzione, ha spiegato. Per questo «non è un confronto equo».

«Abbiamo bisogno di queste informazioni basate sull’esame di modelli di pratica clinica, e anche analizzare i risultati dai database è importante» precisa «ma non possiamo trarre conclusioni realmente forti fino a quando non viene effettuato uno studio testa a testa».

I risultati potrebbero anche essere influenzati dal tipo di assistenza ospedaliera, ha aggiunto Connors. Nello studio del gruppo di Coleman, per esempio, due terzi degli ospedali erano centri terziari avanzati per l’ictus e il 64% erano centri traumatologici di eccellenza, mostrando che il grado di risorse disponibili per il trattamento dei pazienti non era omogeneo nei vari siti coinvolti nello studio.

Questa la replica di Cohen: «entrambi gli studi forniscono risultati relativamente coerenti, evidenziando un tasso di mortalità inferiore di circa il 50% nei pazienti trattati con andexanet alfa per una vasta gamma di tipi di sanguinamento».

«Abbiamo quindi due studi, riferiti a diverse parti del mondo, che osservano dati del mondo reale e vedono qualcosa di simile. Quindi penso che diano maggior peso l'uno all'altro, anche se in generale ci sono un paio di limitazioni» ha concluso.

Riferimenti:
Cohen A, Lewis M, Connor A, et al. 30-day mortality following andexanet alfa in ANNEXA-4 compared with prothrombin complex concentrate (PCC) therapy in the ORANGE study for life threatening non-vitamin K oral anticoagulant (NOAC) related bleeding. ACC 2020. Poster: 1213-209.
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Coleman CI, Danese S, Ulloa J, Lovelace B. Real-world management of oral factor Xa inhibitor bleeding-related hospitalizations with andexanet alfa or 4 factor prothrombin complex concentrate. ACC 2020. Poster: 1055-05.
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