Empagliflozin, riduzione della mortalitÓ cardiovascolare attribuibile a diminuzione del volume plasmatico

Il forte effetto di empagliflozin nel ridurre la mortalitÓ cardiovascolare (CV) in pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di eventi vascolari sembra risultare in gran parte dall'effetto del farmaco sul volume plasmatico. ╚ quanto emerge da una nuova ricerca pubblicata su "Diabetes care" e, in particolare, da un'analisi post-hoc dello studio EMPA-REG OUTCOME, originariamente presentato in parte alle sessioni scientifiche dell'American Diabetes Association (ADA) 2016.

Il forte effetto di empagliflozin nel ridurre la mortalità cardiovascolare (CV) in pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di eventi vascolari sembra risultare in gran parte dall'effetto del farmaco sul volume plasmatico. È quanto emerge da una nuova ricerca pubblicata su “Diabetes care” e, in particolare, da un'analisi post-hoc dello studio EMPA-REG OUTCOME, originariamente presentato in parte alle sessioni scientifiche dell'American Diabetes Association (ADA) 2016.

«EMPA-REG OUTCOME, che ha coinvolto 7.020 pazienti con diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari, è stato progettato principalmente per soddisfare il requisito della US Food and Drug Administration (FDA) per i nuovi farmaci antidiabetici di dati atti a dimostrare la sicurezza CV e non per dimostrare meccanismi di superiorità o chiarimenti» ricordano gli autori, guidati da Silvio E. Inzucchi, della Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut.

In effetti, aggiungono, il rapporto del 2015 di una riduzione del 38% della mortalità CV rispetto al placebo a 3 anni con empagliflozin è stato inizialmente accolto con stupore dai ricercatori e dalla comunità medica. Da allora, esperti di diabete e cardiologia hanno discusso il meccanismo alla base dell’inatteso beneficio i sopravvivenza.

Sorprendente dimensione dell’effetto sull’ematocrito
In questa nuova analisi (1), Inzucchi e colleghi hanno scoperto che circa la metà del beneficio di mortalità di empagliflozin, inibitore del cotrasportatore sodio glucosio di tipo 2 (SGLT-2i), può essere spiegato dai cambiamenti dell'ematocrito e dell'emoglobina (51,8% e 48,9% rispettivamente) e con minori contributi da variazioni di acido urico, glucosio plasmatico e HbA1c (massimo 29,3%).

Al contrario, i cambiamenti in alcuni tradizionali fattori di rischio cardiovascolare, tra cui obesità, pressione sanguigna, lipidi e funzionalità renale, hanno svolto solo ruoli minori. «In particolare» sottolineano Inzucchi e colleghi «il cambiamento dell'ematocrito era di circa il 3% nel braccio empagliflozin, probabilmente un riflesso di una diminuzione del volume plasmatico».

«Poiché il beneficio della mortalità con empagliflozin è stato osservato così presto nella sperimentazione» proseguono «e le curve degli eventi hanno iniziato a separarsi intorno ai 3 mesi, la mancanza di effetti del farmaco sui tradizionali fattori di rischio associati all'aterosclerosi non è stata del tutto sorprendente. Al contrario lo è stata la dimensione dell'effetto sull’ematocrito».

«Non riteniamo che la mancanza di impatto delle covariate ci abbia sorpreso, perché l'effetto della mortalità CV era così precoce è stato così grande che sarebbe stato difficile concepire come piccoli cambiamenti di HbA1c o pressione arteriosa potessero farlo. Siamo rimasti invece sopresi dell’l'ematocrito: il 50% dell'effetto del trattamento è un grande contributo» affermano.

Raffronto con liraglutide nei pazienti con scompenso cardiaco
Clinicamente, le nuove scoperte potrebbero spingere in favore di empagliflozin come integratore di metformina per i pazienti con diabete e malattia cardiovascolare stabilita, specialmente in quelli con insufficienza cardiaca coesistente, affermano Inzucchi e colleghi.

Il team vede la questione in questo modo: «se un paziente ha una malattia cardiaca aterosclerotica con un buon ventricolo, potrebbe usare empagliflozin o liraglutide (analogo del GLP-1). Se il paziente volesse perdere più peso e non fa caso alle iniezioni, potrebbe usare liraglutide, ma se ha una malattia CV con insufficienza cardiaca, sulla base di ciò che sappiamo, empagliflozin potrebbe essere una scelta migliore rispetto a liraglutide».

Tuttavia, osservano gli autori, solo il 10% dei pazienti EMPA-REG soffriva di fatto di insufficienza cardiaca, quindi la maggior parte del beneficio sembrava verificarsi in quelli senza storia precedente della condizione. Conclusioni più definitive su questa popolazione sono attese dai risultati dagli studi in corso in pazienti con insufficienza cardiaca, con e senza diabete di tipo 2, tra i quali i trial EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved e Dapa-HF.

L’effetto della riduzione della glicemia in termini di mortalità per tutte le cause
In un articolo correlato separato pubblicato sempre su Diabetes Care (2), Sami Suissa, della McGill University di Montreal (Quebec), esplora fino a che punto l'abbassamento del glucosio ha contribuito agli outcome di mortalità per tutte le cause (piuttosto che malattia CV) risultati di mortalità sia nell’EMPA-REG sia in un altro trial landmark, quale il LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results — A Long Term Evaluation).

La sua analisi ha mostrato che sebbene quasi tutta la riduzione con liraglutide della morte per tutte le cause di 3,7 per 1.000/anno era attribuibile a "effetti antidiabetici" sulla base del cambiamento di HbA1c e della necessità di ulteriori farmaci per il diabete, al massimo una riduzione di 4,5 di 9,2/1.000 anni-persona nella morte per tutte le cause con empagliflozin avrebbe potuto essere spiegata da cambiamenti correlati al glucosio.

«La mia analisi suggerisce che probabilmente rimane un importante beneficio cardiovascolare di empagliflozin, che è probabilmente multidimensionale, coinvolgendo diversi meccanismi cardiovascolari» scrive Suissa.

Commentando tali risultati, Inzucchi ha osservato che l'analisi di Suissa non ha tenuto conto dei possibili effetti dell'ipoglicemia e che la differenza di HbA1c tra farmaco e placebo in LEADER non era ampia, similmente ad altri studi che hanno esaminato gli effetti di HbA1c sugli outcome CV. Piuttosto, Inzucchi suggerisce che forse l'effetto di liraglutide era il risultato dell'abbassamento dell'HbA1c senza aumento di peso o ipoglicemia, o di qualche effetto diretto sul cuore. Tuttavia, ha anche sottolineato che i riscontri di Suissa erano coerenti con quelli della nuova analisi del suo gruppo.

«Quando esaminiamo i cambiamenti in più fattori insieme in un modello multivariato, potremmo rappresentare oltre il 90% dell'effetto di empagliflozin sulla mortalità CV. Quindi potrebbe essere una combinazione di fattori coinvolti in questo beneficio, molti attribuibili a diminuzioni del volume plasmatico, ma anche a qualche effetto sulla riduzione del glucosio senza rischi concomitanti di ipoglicemia e aumento di peso» osserva.

«Dobbiamo anche ricordare che ridurre il glucosio, indipendentemente dagli effetti sulle malattie CV, è ancora importante per prevenire le complicanze microvascolari» conclude Inzucchi.

A.Z.

Riferimenti bibliografici:
1) Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D, et al. How Does Empagliflozin Reduce Cardiovascular Mortality? Insights From a Mediation Analysis of the EMPA-REG OUTCOME Trial. Diabetes Care, 2018 Feb;41(2):356-363. doi: 10.2337/dc17-1096.
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2) Suissa S. Mortality Reduction in EMPA-REG OUTCOME Trial: Beyond the Antidiabetes Effect. Diabetes Care. 2018 Feb;41(2):219-223. doi: 10.2337/dc17-1059.
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