Evacetrapib, dallo studio ACCENTUATE nuovi indizi sul perché dell'inatteso insuccesso degli inibitori CETP

Sono stati pubblicati su "Atherosclerosis" i risultati dello studio ACCENTUATE, in cui sono stati confrontati gli effetti di tre strategie sui parametri lipidici in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) e/o diabete trattati con atorvastatina: l'aggiunta di evacetrapib, inibitore della proteina di trasferimento lipidico (CETP), o di ezetimibe o un aumento di dose della statina.

Sono stati pubblicati su “Atherosclerosis” i risultati dello studio ACCENTUATE, in cui sono stati confrontati gli effetti di tre strategie sui parametri lipidici in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) e/o diabete trattati con atorvastatina: l'aggiunta di evacetrapib, inibitore della proteina di trasferimento lipidico (CETP), o di ezetimibe o un aumento di dose della statina.

«Mentre evacetrapib ha migliorato le misure lipidiche tradizionali aterogene e protettive ipotetiche rispetto a ezetimibe e all’aumento della dose di statina, ha anche influenzato negativamente nuovi fattori di rischio aterogeno, contribuendo probabilmente alla mancata osservazione di benefici clinici» affermano gli autori, guidati da Stephen J. Nicholls, del South Australian Health and Medical Research Institute, Università di Adelaide (Australia).

L’innalzamento delle HDL: una strategia in declino
La strategia dell’aumento del colesterolo HDL (HDL-C) tramite i CETP per la prevenzione cardiovascolare (CV) sembra ormai essere definitivamente tramontata, dopo l’insuccesso di diversi trial con differenti molecole (di cui è stato anche interrotto lo sviluppo) e la definitiva affermazione della riduzione del colesterolo-LDL come fattore primario per la riduzione degli eventi CV (si vedano al proposito i recenti risultati del trial FOURIER). Questo studio, focalizzato su evacetrapib, aggiunge comunque alcuni dati integrativi di interesse.

Gli inibitori CETP - ricordano gli autori – sono nati come potenziale add-on alle statine per una più efficace riduzione del rischio CV. Le caratteristiche di interesse di questi farmaci sono costituite dalla capacità di innalzare i livelli di HDL-C (colesterolo “buono”) e, al contempo, di ridurre i livelli di parametri lipidici aterogeni quali lo stesso LDL-C (colesterolo “cattivo”) e, nel caso di evacetrapib, incrementare l’efflusso di colesterolo e ridurre i livelli di lipoproteina(a) [Lp(a)] in studi di fase 2.

«Mentre gli effetti di riduzione di LDL-C di potenti inibitori CETP sono stati valutati quando somministrati in monoterapia o in combinazione con dosi comunemente impiegate di statine, non sono stati confrontati direttamente con l’uso di strategie alternative modificatrici la lipidemia in pazienti trattati con statine che non avevano raggiunto gli obiettivi di trattamento» spiegano gli autori.

«Lo studio ACCENTUATE è stato condotto con l’obiettivo di confrontare l’effetto di evacetrapib sui parametri lipidici con altre strategie modificatrici la lipidemia quando usate in combinazione con la terapia statinica» proseguono. Nel frattempo anche evacetrapib, in un vasto trial clinico (ACCELERATE), dopo gli iniziali entusiasmi ha fallito nel ridurre gli eventi CV nonostante i favorevoli effetti su LDL-C e HDL-C. Ecco perché i risultati dello studio ACCENTUATE, con il suo disegno, possono essere utili a capire gli insuccessi degli inibitori CETP.

Sulla carta, risultati molto positivi
Un discreto numero di pazienti (n=366) affetti da ASCVD e/o diabete sono stati trattati con atorvastatina 40 mg/die per 28 giorni prima della randomizzazione a uno seguenti gruppi: atorvastatina 40 mg/die più evacetrapib 130 mg/die, atorvastatina 80 mg/die, atorvastatina 40 mg/die più ezetimibe 10 mg/die, atorvastatina 40 mg/die più placebo. In tutti i casi i trattamenti – effettuati in 64 centri negli Stati Uniti - si sono protratti per 90 giorni. Sono state eseguite misurazioni relative a parametri lipidici, sicurezza e tollerabilità.

L'aggiunta di evacetrapib ha ridotto in modo significativo l’LDL-C (-33%) rispetto a ezetimibe (-27%, p = 0,045), all’aumento della dose di statina (-6%) e alla sola statina (0%, p <0,001). Evacetrapib ha anche diminuito l’apoB del 23% rispetto al 19% nel gruppo ezetimibe (p = 0,06) e al 7% in quello con dose aumentata di statina (p <0,001) e ha ridotto la L(a) del 29% (p <0,001 rispetto agli altri gruppi). Inoltre evacetrapib ha aumentato l'HDL-C (+ 125%), l’apoA-I (+ 46%), l’apoC-III (+ 50%) e l’apoE (+ 28%) (p <0,001 rispetto agli altri gruppi).

L'efflusso non mediato da ABCA1 (proteina regolatoria dell’efflusso di colesterolo) con evacetrapib è aumentato del 53% (p <0,001 rispetto agli altri gruppi). Anche l'efflusso mediato da ABCA1 è aumentato del 13% con evacetrapib (p <0,001 rispetto a ezetimibe, p = 0,002 rispetto ad aumento della statina e p = 0,004 rispetto alla statina da sola). L'aggiunta di evacetrapib ad atorvastatina ha prodotto un aumento di proteina C reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) rispetto a ezetimibe (p = 0,02).

«Evacetrapib ha aumentato, come previsto, l’HDL-C del 125%» sottolineano gli autori. Però, «nonostante esista un’ampia letteratura che dimostra una correlazione inversa tra i livelli di HDL-C e rischio CV, anche durante una terapia con statina ad alta intensità, nessuna strategia fondata sull’innalzamento di HDL-C è riuscita a dimostrare di ridurre gli eventi CV in ampi trial su pazienti trattati con statine».

Inoltre, aggiungono Nicholls e colleghi, evacetrapib ha aumentato la capacità di efflusso di colesterolo del 35%, evidenziato in entrambe le vie, mediate e non mediate da ABCA1. «La mancanza di un beneficio clinico, nonostante questi cambiamenti, è sorprendente dati recenti rapporti secondo cui la capacità di efflusso del colesterolo è un predittore indipendente di outcomes CV nell’ambito della pratica clinica» rilevano.

Anche senza considerare l’HDL-C, evacetrapib ha ridotto l’LDL-C del 33%, cioè a livelli superiori dell’aggiunta di ezetimibe o dall’aumento di dose di statina, sottolineano ancora i ricercatori. Peraltro la riduzione di apoB, una misura surrogata della concentrazione circolante di particelle LDL, si è ridotta in misura minore (23%) e ciò, scrivono gli autori, può avere contribuito a un impatto meno favorevole sugli eventi CV rispetto all’atteso.

Il potenziale aspetto critico
«L’inibizione CETP» aggiungono gli autori «determina la generazione di particelle HDL grandi e ricche di colesterolo con un’area superficiale più ampia occupata da lipoproteine. Mentre i livelli di apoA-I sono aumentati, abbiamo osservato livelli superiori anche di apoE e apoC-III, direttamente correlate con gli aumenti dei livelli di HDL-C. Il significato di ciò è incerto ma studi di popolazione e di genomica hanno dimostrato che elevati livelli di apoC-III sono associati a maggiore rischio CV. Secondo altri studi, l’apoC-III può esercitare un effetto infiammatorio diretto sulla parete arteriosa».

«È possibile che altri effetti di evacetrapib, come piccoli aumenti di hsCRP o di pressione sistolica, possano controbilanciare qualsiasi potenziale beneficio di riduzione di lipoproteine aterogene» sostengono Nicholls e colleghi. «Per ora» concludono «l’inibizione CETP continua a essere una strategia interessante ma senza prove che supportino il suo impiego nei pazienti ad alto rischio di eventi CV».

Arturo Zenorini

Bibliografia:
Nicholls SJ, Ray KK, Ballantyne CM, et al. Comparative effects of cholesteryl ester transfer protein inhibition, statin or ezetimibe on lipid factors: The ACCENTUATE trial. Atherosclerosis, 2017;261:12-18.
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