Evacetrapib, inibitore CETP, manca anche l'appuntamento con la medicina di precisione farmacogenetica

La profilazione farmacogenetica non è riuscita a far conseguire benefici a evacetrapib, portando nuove ombre sulle speranze che l'impiego del farmaco sperimentale in una popolazione più mirata potesse produrre risultati positivi. Sono i risultati - secondo un approccio di medicina di precisione- dei risultati del trial ACCELERATE, presentati a Orlando all'American College of Cardiology Sessions 2018 (ACC.18) e pubblicati contestualmente su "JAMA Cardiology".

La profilazione farmacogenetica non è riuscita a far conseguire benefici a evacetrapib, portando nuove ombre sulle speranze che l’impiego del farmaco sperimentale in una popolazione più mirata potesse produrre risultati positivi. Sono i risultati – secondo un approccio di medicina di precisione- dei risultati del trial ACCELERATE, presentati a Orlando all’American College of Cardiology Sessions 2018 (ACC.18) e pubblicati contestualmente su “JAMA Cardiology”.

I ricercatori hanno deciso di ritornare a ‘scavare’ nei dati del trial ACCELERATE (Evacetrapib in Patients at a High Risk for Vascular Outcomes) – condotto con evacetrapib, un inibitore della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP) - che era stato interrotto precocemente per mancata dimostrazione di riduzione di eventi avversi maggiori cardiovascolari (MACE).

L'obiettivo della nuova analisi
L’obiettivo di questa nuova analisi era quello di vedere se la profilazione farmacogenetica potesse identificare un sottogruppo di pazienti in cui il farmaco poteva avere successo nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari.

L'idea è derivata dal segnale di beneficio cardiovascolare osservato - nel DAL-Outcomes Study - con un polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) - ADCY9 - tra i pazienti trattati con dalcetrapib, un altro farmaco della classe degli inibitori CETP. Steven Nissen, della Cleveland Clinic in Ohio, che ha guidato il trial ACCELERATE così come le ultime analisi farmacogenetiche, ha spiegato il razionale dello studio.

«Volevamo confermare i dati perché negli studi genetici la replicazione è fondamentale» ha affermato Nissen.«Se si studiano un milione di geni, c'è una probabilità statistica che qualcosa si troverà» ha aggiunto. «Così abbiamo fatto lo studio di replicazione e abbiamo avuto circa il triplo del numero di eventi visti nel dal-OUTCOMES ma non abbiamo visto quello che loro hanno visto».

Dalla delusione per gli esiti dei trial alla speranza degli studi genome-wide
Per i cardiologi, gli inibitori CETP sono stati una grande delusione, oltre che costosi investimenti per i loro produttori. I farmaci fanno un ottimo lavoro aumentando il colesterolo HDL e abbassando i livelli di colesterolo LDL, ma gli studi clinici sull'outcome non sono riusciti a sopravvivere fino alle ultime fasi.

I fallimenti includono torcetrapib nello studio ILLUMINATE, dalcetrapib in dal-OUTCOMES ed evacetrapib nell’ACCELERATE. Lo studio REVEAL con anacetrapib è stato l'unico studio positivo, ma il beneficio è stato ampiamente attribuito all'effetto dell'abbassamento delle LDL e il produttore ha abbandonato lo sviluppo dell’agente.

Mentre la maggior parte dei ricercatori e dei medici aveva rinunciato a questi farmaci, un lampo di speranza è emerso nel 2016 quando i ricercatori hanno condotto lo studio di associazione genome-wide su 5.749 pazienti nello studio dal-OUTCOMES. Il sottostudio farmacogenetico post hoc ha rilevato che quando dalcetrapib è stato usato in pazienti con genotipo AA in ADCY9, si è registrata una significativa riduzione del 39% nel rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori.

Con il genotipo GG alternativo, c'era un aumento del 27% nel rischio di MACE tra i pazienti trattati con dalcetrapib. Dati i risultati genetici, una start-up ha ottenuto i diritti di dalcetrapib e raccolto 150 milioni di dollari nel 2016 per lanciare lo studio dal-GenE che randomizza attualmente 5.000 pazienti con ACS e il genotipo AA al trattamento con dalcetrapib o placebo. I risultati di tale studio sono attesi per il 2020.

In tale contesto, Nissen e colleghi hanno eseguito un'analoga analisi farmacogenetica dei pazienti trattati con evacetrapib nell’ACCELERATE. Complessivamente, la genotipizzazione è stata eseguita in 1.427 pazienti con eventi clinici e in 1.532 controlli abbinati. Nei pazienti con il genotipo AA trattati con evacetrapib, non vi è stata riduzione del rischio composito di morte cardiovascolare, ictus, infarto miocardico, rivascolarizzazione coronarica, angina instabile od ospedalizzazione (OR 0,88; 95% CI 0,69-1,12).

Tra questi pazienti non si è rilevata neppure riduzione di rischio quando l’endpoint combinato era limitato a morte cardiovascolare, ictus o infarto del miocardio (OR 0,92; 95% CI 0,67-1,27).Inoltre, in contrasto con l'analisi dei dati del dal-OUTCOMES, i ricercatori dell’ACCELERATE non hanno osservato un aumento del rischio di MACE tra i pazienti trattati con evacetrapib che presentavano il genotipo GG (OR 1,18; 95% CI 0,98-1,41).

Cercando la relazione dei vari SNP con i biomarcatori, non si è neanche osservato alcun rapporto tra il genotipo AA e il colesterolo-LDL, il colesterolo-HDL, la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) e la pressione arteriosa sistolica.

Interpretazione dei risultati e cautele per il futuro
Anche se Nissen e colleghi non hanno osservato una riduzione statisticamente significativa del rischio di eventi tra i pazienti trattati con evacetrapib, va detto che c'è stata una tendenza verso una riduzione degli eventi cardiovascolari tra i pazienti con genotipo AA e un aumento del rischio in quelli con genotipo GG.

Questi risultati supporterebbero la scoperta iniziale rilevata nell’analisi del dal-OUTCOMES ma vi sono ovviamente altre differenze che riguardano la struttura chimica e la progettazione dello studio che possono portare a risultati diversi.

Nissen ha comunque sottolineato che il primo riscontro di beneficio tra i pazienti trattati con dalcetrapib e il genotipo AA era basato su numeri molto piccoli . Solo 38 pazienti trattati con dalcetrapib con genotipo AA hanno presentato eventi clinici rispetto a 59 pazienti trattati con placebo.Nell'analisi ACCELERATE, invece, 125 pazienti trattati con evacetrapib con genotipo AA hanno presentato un evento rispetto a 143 pazienti trattati con placebo.

«Penso che ci sia una lezione in tutto questo per le persone che fanno grandi trial» ha aggiunto. «Sempre più aziende stanno conducendo studi di associazione genome-wide e troveranno dati, ma penso che sia necessaria la replicazione».

«È questo il modo con il quale evitiamo di infilarci in vicoli ciechi e di studiare cose che non funzioneranno. Alla fine scopriremo se lo studio originale dal-OUTCOMES era giusto o sbagliato. In ogni caso abbiamo voluto porre una nota di cautela sul fatto che dobbiamo essere molto accurati nella medicina di precisione» ha concluso Nissen.

A.Z.

Riferimenti bibliografici:
Nissen SE, Pillai SG, Nicholls SJ, et al. ADCY9 Genetic Variants and Cardiovascular Outcomes With Evacetrapib in Patients With High-Risk Vascular Disease: A Nested Case-Control Study. JAMA Cardiol, 2018 Mar 11. doi: 10.1001/jamacardio.2018.0569. [Epub ahead of print]
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