Cardiologia American College of Cardiology 2021

Eventi post-infarto ridotti numericamente da sacubitril/valsartan, anche se non supera lo standard of care. #ACC.2021

Il trattamento con sacubitril/valsartan, un pilastro della terapia per pazienti con insufficienza cardiaca (HF) cronica con frazione di eiezione inferiore alla norma, è arrivato suggestivamente vicino a mostrare efficacia nel prevenire la morte cardiovascolare (CV) o gli eventi di HF in pazienti che avevano appena avuto un infarto miocardico (IM) ma - in base ai risultati dello studio PARADISE-MI, presentato all'American College of Cardiology 2021 (ACC.21) - non ha ridotto in modo significativo il tasso di HF o morte CV a seguito di un IM rispetto a ramipril, un ACE-inibitore di provata efficacia nel migliorare la sopravvivenza dopo un attacco cardiaco. 

Il trattamento con sacubitril/valsartan, un pilastro della terapia per pazienti con insufficienza cardiaca (HF) cronica con frazione di eiezione inferiore alla norma, è arrivato suggestivamente vicino a mostrare efficacia nel prevenire la morte cardiovascolare (CV) o gli eventi di HF in pazienti che avevano appena avuto un infarto miocardico (IM) ma - in base ai risultati dello studio PARADISE-MI, presentato all’American College of Cardiology 2021 (ACC.21) - non ha ridotto in modo significativo il tasso di HF o morte CV a seguito di un IM rispetto a ramipril, un ACE-inibitore di provata efficacia nel migliorare la sopravvivenza dopo un attacco cardiaco.

Sebbene sacubitril/valsartan non sia stato in grado di produrre un beneficio significativo, ha mostrato una buona sicurezza simile al trattamento comparatore dello studio. PARADISE-MI è il primo grande studio mirato a esaminare se sacubitril/valsartan potesse ridurre l’HF e i ricoveri e le morti associati nei pazienti post-infartuati che affrontano un alto rischio di sviluppare HF.

Mancato l'endpoint primario, migliorati quelli secondari
I pazienti che hanno assunto sacubitril/valsartan avevano - rispetto a quelli che avevano assunto ramipril - circa il 10% in meno di probabilità di sperimentare l'endpoint primario dello studio - un composito di morte CV, ricovero per HF o sviluppo di HF  sintomatica - che non rientrava nella soglia prespecificata di una riduzione del 15% necessaria per dimostrare un miglioramento statisticamente significativo.

Tuttavia, secondo i ricercatori, lo studio ha scoperto che sacubitril/valsartan era ben tollerato, aveva un profilo di sicurezza favorevole ed era associato a una tendenza al miglioramento degli endpoint secondari dello studio, che includevano la morte CV o il ricovero per HF; il ricovero per HF o il trattamento ambulatoriale per HF; la morte CV, l’infarto non fatale o l’ictus non fatale; la morte CV e i ricoveri totali per HF, infarto o ictus; e la morte per qualsiasi causa.

Risultati incoraggianti di un miglioramento incrementale
«Sebbene non abbiamo ridotto significativamente il nostro endpoint primario, ci sono risultati coerenti che sacubitril/valsartan potrebbe rappresentare un miglioramento incrementale rispetto al ramipril» ha dichiarato l’autore principale dello studio, Marc Pfeffer, della Harvard Medical School e cardiologo presso il Brigham and Women's Hospital.

«I risultati sono incoraggianti, soprattutto se si considerano gli eventi ricorrenti di HF e non solo i primi eventi di HF, ma lo studio non è definitivo. Abbiamo notato diversi aspetti dello sviluppo HF che sono stati diminuiti con sacubitril/valsartan, ma per indagare queste osservazioni sarebbero necessarie ulteriori valutazioni» ha aggiunto.

Il disegno dello studio
Lo studio PARADISE-MI ha arruolato 5.669 pazienti in 41 paesi durante il 2016-2020, con l'8% dei pazienti arruolati dagli Stati Uniti. I pazienti avevano una media di 64 anni, circa tre quarti erano uomini, circa il 43% aveva una storia di diabete e solo l'1% non era caucasico. I criteri di iscrizione richiedevano una frazione di eiezione ventricolare sinistra non superiore al 40%.

Tutti i pazienti erano sopravvissuti a un infarto meno di una settimana prima di iscriversi allo studio. Nessuno aveva HF, ma tutti erano considerati ad alto rischio di svilupparlo in base a una misura della capacità di pompa del cuore o dell'accumulo di liquidi nei polmoni, nonché ad almeno uno degli otto fattori aggiuntivi di miglioramento del rischio.
La maggior parte dei pazienti stava già assumendo farmaci per ridurre il rischio di malattie cardiache prima del loro attacco cardiaco, tra cui terapia antipiastrinica, farmaci antipertensivi e farmaci ipocolesterolemizzanti.

La metà dei partecipanti è stata assegnata casualmente a ricevere sacubitril/valsartan e l’altra metà ha ricevuto ramipril. La maggior parte ha raggiunto la dose completa del farmaco assegnato e ha continuato a prenderlo durante lo studio, che ha avuto un periodo di follow-up mediano di 23 mesi.

Come accennato, il tasso dell'endpoint primario composito era inferiore del 10% nei pazienti che hanno assunto sacubitril/valsartan rispetto a quelli che avevano preso ramipril. In un'analisi esplorativa del carico totale di HF, compresi gli eventi ricorrenti, si è osservata una riduzione del 21% con sacubitril/valsartan rispetto al ramipril.

Il tasso di eventi avversi era equivalente in entrambi i gruppi, senza differenze significative nei tassi di gonfiore allergico delle vie aeree (angioedema), livelli anomali di potassio, compromissione renale o anomalie epatiche.

Aspetti positivi emersi da analisi secondarie e di sottogruppo
I pazienti che assumevano sacubitril/valsartan hanno mostrato un tasso leggermente più elevato di ipotensione, mentre i pazienti del braccio ramipril avevano leggermente più probabilità di riportare tosse. Questi risultati offrono un'ulteriore certezza sul fatto che sacubitril valsartan è sicuro da usare per i pazienti con HF, l'indicazione per la quale è stato approvato, hanno detto i ricercatori.

«Abbiamo scoperto che sacubitril/valsartan era sicuro e ben tollerato come uno dei migliori ACE-inibitori comprovati, anche in una popolazione acutamente malata» ha detto Pfeffer. «Questo studio potrebbe non cambiare le linee guida, ma dovrebbe rendere i medici ancora più a loro agio nell'uso di sacubitril/ valsartan nei loro pazienti con HF».
Diverse analisi di efficacia secondaria hanno mostrato benefici significativi da sacubitril/valsartan, rispetto al ramipril, incluso il numero totale di eventi che comprendevano l'endpoint primario, con una riduzione del rischio relativa del 21% associata a sacubitril/valsartan, nonché eventi segnalati dai ricercatori.

Il beneficio dell'endpoint primario di sacubitril/valsartan è stato significativo anche in due analisi di sottogruppo: pazienti di età pari o superiore a 65 anni (circa la metà della coorte di studio), che hanno avuto una riduzione del rischio relativo del 24% con sacubitril/valsartan, rispetto al ramipril, e l'88% dei pazienti che hanno ricevuto un trattamento con intervento coronarico percutaneo per IM acuto, con una riduzione del rischio relativo del 19% su sacubitril/valsartan, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto ramipril.

Pfeffer M. Prospective ARNI versus ACE inhibitor trial to determine superiority in reducing heart failure events after myocardial infarction (PARADISE-MI). ACC 2021.
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