Evolocumab nell'ipercolesterolemia familiare, conferme long-term di efficacia e sicurezza

L'uso continuo di evolocumab aggiunto alla terapia standard (SOC, standard of care) nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) produce riduzioni persistenti e marcate di colesterolemia-LDL (LDL-C) nel corso di 48 settimane di follow-up. Il dosaggio a lungo termine di evolocumab con SOC risulta sicuro e ben tollerato. Sono le conclusioni di uno studio apparso online sul "Journal of Clinical Lipidology", che rassicura sull'uso a lungo termine dell'inibitore della PCSK-9.

L'uso continuo di evolocumab aggiunto alla terapia standard (SOC, standard of care) nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) produce riduzioni persistenti e marcate di colesterolemia-LDL (LDL-C) nel corso di 48 settimane di follow-up. Il dosaggio a lungo termine di evolocumab con SOC risulta sicuro e ben tollerato. Sono le conclusioni di uno studio apparso online sul “Journal of Clinical Lipidology”, che rassicura sull’uso a lungo termine dell’inibitore della PCSK-9.

«Una mutazione genetica del gene del recettore LDL (LDL) è identificata nel 90% dei casi confermati geneticamente di HeFH, la cui prevalenza varia nelle differenti popolazioni» premettono gli autori, coordinati da G. Kees Hovingh, del Dipartimento di Medicina Vascolare dell’Academisch Medisch Centrum di Amsterdam (Olanda).

«Comunque» proseguono «ampi studi condotti negli Stati Uniti e in differenti Paesi europei hanno dimostrato che approssimativamente una persona su 200–300 è affetta dalla malattia. Questa prevalenza si traduce in una stima totale mondiale approssimativa di 34 milioni di pazienti affetti da HeFH».

Come noto, ricordano i ricercatori, «i pazienti con HeFH hanno un rischio aumentato di malattia cardiovascolare (CV) prematura e pertanto le terapie ipolipemizzanti rappresentano la pietra angolare del trattamento. Peraltro, la maggioranza di questi soggetti o non sono trattati per niente o non raggiungono i livelli target di LDL-C raccomandati dalle linee guida, anche quando seguono una terapia intensiva con statine ed ezetimibe».

Dai trial ‘padre’ RUTHERFORD agli studi di estensione OSLER
«Evolocumab, recente agente ipolipemizzante, è un anticorpo monoclonale completamente umano diretto contro la PCSK-9 (proproteina convertasi della subtilisina/kexina di tipo 9), enzima deputato alla degradazione del recettore LDL» proseguono Kees Hovingh e colleghi.

«Evolocumab» ricordano gli autori «ha dimostrato di ridurre in modo sicuro i livelli di LDL-C del 56%–61% rispetto al placebo quando somministrato alla dose di 140 mg ogni due settimane (Q2W) o di 420 mg mensilmente (QM) in differenti categorie di pazienti, compresi quelli che ricevevano una terapia di fondo ipolipemizzante, come dimostrato in 2 studi randomizzati in doppio cieco di 12 settimane: il RUTHERFORD, di fase 2, e il RUTHERFORD-2, di fase 3».

Allo scopo di valutare gli effetti a lungo termine di evolocumab, i pazienti che avevano completato gli studi RUTHERFORD o RUTHERFORD 2 sono stati considerati eleggibili a entrare nel programma di studi di estensione in aperto (OLE) che comprendeva 2 studi. «Tali studi sono l’OSLER-1 (Open-Label Study of Long-term Evaluation Against LDL-C), nel quale sono stati arruolati i soggetti che avevano completato i trial con evolocumab di fase 2, e l’OSLER-2, nel quale sono stati inclusi i pazienti che avevano terminato i trial di fase 3» precisano gli autori.

«Abbiamo quindi valutato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di evolocumab durante il periodo di un anno controllato con SOC dei trial OSLER-1 e OSLER-2 in pazienti con HeFH provenienti dal RUTHERFORD e RUTHERFORD-2» spiegano.

Costanza di effetti a 48 settimane
I pazienti che avevano completato gli studi ‘padre’ sono stati nuovamente randomizzati in proporzione 2: 1 a evolocumab più SOC o alla sola SOC per 52 settimane (nello studio OSLER-1) o per 48 settimane (nel trial OSLER-2). Il dosaggio di evolocumab era di 420 mg QM nell’OSLER-1 e di 140 mg Q2W o 420 mg QM nell’OSLER-2. Un'analisi aggregata di dati OSLER è stata poi eseguita da questo sottoinsieme di pazienti con HeFH.

440 pazienti con HeFH studiati nei trial RUTHERFORD (n = 147) e RUTHERFORD-2 (n = 293) - con età media di 51 anni, 58% di sesso maschile, 90% caucasici - sono stati randomizzati a evolocumab e SOC (n = 289) o SOC (n = 151).

Il periodo di 48 settimane è stato completato da 425 pazienti (96,6%). Otto pazienti hanno interrotto il trattamento con evolocumab più SOC (2,8%) e 7 hanno sospeso la SOC (4,6%). Rispetto al basale dello studio padre, i pazienti che hanno ricevuto evolocumab e SOC hanno fatto registrare una riduzione media del 53,6% di LDL-C dopo 48 settimane.

Nessun paziente ha sperimentato un evento avverso (AE) che ha portato alla sospensione permanente di evolocumab durante il periodo di un anno controllato con SOC. I tassi di eventi avversi gravi (AE) sono risultati simili tra i due gruppi (evolocumab più SOC: 7,3%; SOC: 8,6%).

Considerazioni conclusive
«Il dosaggio a lungo termine di evolocumab in aggiunta alla SOC ha offerto una riduzione sostenuta della LDL-C coerente con le diminuzioni osservate durante i trial clinici controllati di fase 2 e 3 ed è apparso ben tollerato» affermano Kees Hovingh e colleghi. In particolare «la riduzione dei livelli lipidici è stata stabile lungo le 48 settimane mentre la discontinuazione di evolocumab ha comportato un ritorno ai livelli basali».

«Questa analisi raggruppata offre ai clinici importanti dati a lungo termine circa evolocumab relativi a 440 pazienti con HeFH, una popolazione omogenea ad alto rischio per malattie CV che richiede una riduzione aggiuntiva e aggressiva della LDL-C» aggiungono.«Questo studio» ribadiscono in conclusione gli autori «dimostra che il trattamento a lungo termine con evolocumab è sicuro e ben tollerato, consentendo una riduzione sostenuta a lungo termine della LDL-C».

Arturo Zenorini

Bibliografia:
Kees Hovingh G, Raal FJ, Dent R, et al. Long-term Safety, Tolerability, and Efficacy of Evolocumab in Patients With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol, 2017 Sep 22. [Epub ahead of print]
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