Evolocumab riduce i livelli di colesterolo LDL in modo efficace e sicuro dopo sindrome coronarica acuta #ESC19

Il trattamento con evolocumab in associazione a un regime di statine ad alta intensità in seguito a un episodio di sindrome coronarica acuta è risultato sicuro e in grado di ridurre ampiamente i livelli di colesterolo LDL rispetto al trattamento con statine e placebo.

Il trattamento con evolocumab in associazione a un regime di statine ad alta intensità in seguito a un episodio di sindrome coronarica acuta è risultato sicuro e in grado di ridurre ampiamente i livelli di colesterolo LDL rispetto al trattamento con statine e placebo.

Lo dimostra lo studio randomizzato EVOPACS (EVOlocumab for early reduction of LDL-cholesterol levels in Patients with Acute Coronary Syndromes)  i cui risultati sono anche stati  presentati al Congresso ESC e pubblicati contestualmente sul Journal of the American College of Cardiology.

“Lo studio non è stato strutturato per fornire outcome clinici. Sono necessari studi di outcome cardiovascolari dedicati per valutare l’impatto clinico della riduzione precoce dei livelli di colesterolo LDL nel setting della SCA acuta” ha dichiarato Konstantinos C. Koskinas, del Bern University Hospital, Svizzera, che ha presentato i risultati dello studio.

Background
Le linee guida raccomandano di iniziare il trattamento con statine ad alta intensità in pazienti con SCA, indipendentemente dai livelli di colesterolo LDL. È noto infatti che iniziare precocemente (entro 30 giorni) la terapia con statine porta a benefici clinici.

D’altro canto è noto che spesso non si riesce a raggiungere livelli adeguati di colesterolo LDL con le sole statine. Gli anticorpi anti PCSK9 sono in grado di garantire una diminuzione rapida e importante dei livelli di colesterolo LDL nella popolazione di pazienti affetti da malattia cardiovascolare ateroscletorica o con coronaropatia stabile/stabilizzata, ma non erano mai stati sperimentati nel setting acuto della SCA, una condizione clinica che presenta un elevato rischio di recidiva a breve termine. Gli studi finora compiuti che prendevano in considerazione anche pazienti SCA presentavano un intervallo tra l’evento e l’arruolamento che variava da 2,6 mesi fino a 3-4 anni.

Non è infine noto se anche gli anticorpi anti PCSK9 presentano i medesimi effetti preiotropici benefici delle statine e di ezetimibe sui biomarker infiammatori, sulla reattività piastrinica e sulla prevenzione dei danni renali indotti da mezzi di contrasto.

Lo studio
Per lo studio sono stati arruolati 308 pazienti ospedalizzati per infarto miocardico STEMI (infarto con sovraslivellamento del tratto ST; 37% dei pazienti) e SCA senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTE) e assegnati in modo randomizzato alla somministrazione di evolocumab 420 mg ogni 4 settimane o placebo, entrambi associati ad atorvastatina 40 mg die (80 mg die nei pazienti già in trattamento con statine ad alta intensità). La somministrazione della terapia doveva iniziare il prima possibile, entro 24 ore dall’evento nel caso dell’infarto STEMI, entro 72 ore nella SCA NSTE. Tutti i pazienti sono stati trattati in accordo con le linee guida correnti, che comprendevano terapia farmacologica con o senza angiografia coronarica e rivascolarizzazione. Lo studio EVOPACS è stato condotto in 7 centri Svizzeri; l’età media dei partecipanti era di circa 61 anni, il 18,5% donne, 14% dei pazienti aveva un pregresso infarto miocardico all’anamnesi e il 2,6% presentava malattia arteriosa periferica.

La maggior parte dei pazienti è stata sottoposta ad angioplastica coronarica percutanea (PCI), mentre il 7% a chirurgia CABG e il 9% a sola terapia farmacologica.

I criteri di inclusione prevedevano livelli di colesterolo al basale superiori a 1,8 mmol/l in caso di trattamento con statine ad alta intensità in corso, a 2,3 mmol/l in caso di terapia con statine a bassa/moderata intensità o 3,2 mmol/l se il paziente non era in terapia con statine. Da notare come il 78,2% dei pazienti non fosse in terapia con statine al momento dell’arruolamento.
L’endpoint primario dello studio era la variazione dei livelli di colesterolo LDL calcolati a 8 settimane rispetto al basale, mentre endpoint secondari erano sicurezza e tollerabilità.

Dopo 8 settimane, nel gruppo evolocumab è stata osservata una diminuzione dei livelli di colesterolo LDL del 40,7% superiore rispetto al basale rispetto al gruppo trattato con placebo (riduzione dei livelli di colesterolo LDL del 77,1% per evolocumab e 35,4% per placebo [da 3,61 mmol/l-139 mg/dl a 0,79 mmol/L-31 mg/dl vs da 3,42 mmol/l-132 mg/dl a 2,06 mmol/l-80 mg/dl]; p < 0,001), pari a una diminuzione media di 1,43 mmol/l. Il 95,7% dei pazienti trattati con evolocumab ha ottenuto livelli di colesterolo LDL < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) vs il 37,6% dei pazienti del gruppo placebo; se si prendono in considerazione i livelli target di colesterolo LDL suggeriti dalle Linee guida 2019 ESC EAS annunciate durante lo stesso congresso (colesterolo LDL < 1,4 mmol/l, 55 mg/dl), questi risultati sono stati ottenuti nel 90,1% dei pazienti del gruppo evolocumab e solo nel 10,7% dei pazienti nel gruppo placebo.

Il trattamento con evolocumab ha avuto maggior effetto tra i pazienti già in terapia con statine, ma non sono state osservate altre differenze significative in relazione alla presentazione clinica, all’età o al genere.

Evolocumab ha avuto effetto anche su altri parametri lipidici rispetto al placebo (riduzione del colesterolo totale del 26,5%, dell’apolipoproteina B del 34,2%, del colesterolo non-HDL del 34,6% e dei trigliceridi del 20%; aumento del colesterolo HDL del 4,8%).

Non sono state osservate variazioni negli endpoint di sicurezza, con il 7,7% di eventi avversi gravi nel gruppo evolocumab rispetto al 7,2% del gruppo placebo (p = 0,84). Due pazienti nel gruppo evolocumab sono morti durante l’intervento di CABG, ma il decesso è stato dichiarato non correlato al farmaco.

Non sono state inoltre osservate differenze significative tra evolocumab e placebo sul dosaggio della proteina C reattiva (diminuita da 6,6 mg/l al basale a 2,5 mg/l dopo 8 settimane, senza differenze tra i gruppi), sulla funzione renale, sulla reattività piastrinica e in relazione al danno miocardico successivo a intervento di PCI.
“La riduzione dei livelli di colesterolo LD è evidente a 4 settimane e mantenuta a 8 settimane” ha dichiarato Koskinas durante la presentazione dei risultati.

Quando iniziare la somministrazione
La somministrazione della terapia doveva iniziare il prima possibile, entro 24 ore dall’evento nel caso dell’infarto STEMI, entro 72 ore nella SCA NSTE. Durante la discussione seguita alla presentazione, è stato chiesto in base a quali criteri sono stati definiti questi intervalli temporali.

“Volevamo che i pazienti fossero stabilizzati e fosse chiara la prognosi dell’evento. – ha risposto Koskinas – Inoltre volevamo valutare la funzione piastrinica e quindi prima volevamo che i pazienti avessero ricevuto la duplice terapia antipiastrinica, ticagrelor nella maggioranza dei casi, ed essere allo stato stazionario di circa 72 ore.

Volevamo iniziare la terapia il prima possibile, per valutare la fase acuta dell’evento ma per altre ragioni volevamo evitare gli effetti confondenti connessi all’evento stesso.”

Lo studio non ha peraltro permesso di valutare quando si verifica la diminuzione dei livelli di colesterolo; queste informazioni dovranno essere valutate attraverso studi randomizzati da compiere in futuro.

Conclusioni
“Questo è stato il primo studio che mostra come evolocumab possa essere somministrato in acuto in pazienti SCA. – ha concluso Koskinas – [Il farmaco] non ha evidenziato problemi di sicurezza, ha mostrato di ridurre in modo adeguato i livelli di colesterolo LDL e il prossimo passo deve essere la valutazione clinica dei risultati correlati al raggiungimento precoce dei livelli target di LDL attraverso studi clinici dedicati. Crediamo che in pazienti eleggibili al trattamento sia un approccio ragionevole iniziare subito la terapia rispetto a ritardarla di alcuni mesi. Non sappiamo ancora se miglioreranno gli outcome clinici, ma pensiamo possa migliorare l’aderenza, in quanto sappiamo che cominciare un trattamento in acuto è più efficace a lungo termine nell’ottenere i livelli target, approccio consigliato dalle nuove linee guida”.

“Lo studio ha dimostrato gli endpoint primari e secondati. Quello che abbiamo appreso in questo studio è che iniziare la terapia con evolocumab in pazienti CSA precocemente, in ospedale, è sicuro e consente di ottenere rapidamente i livelli raccomandati di colesterolo LDL nella maggioranza (oltre il 90%) dei pazienti. Questi risultati sono ottenuti solo nel 10% dei pazienti trattati con statine in monoterapia, paradigma terapeutico attuale in questo setting” ha dichiarato Stephan Windecker, chairman e professore del Dipartimento di Cardiologia al Bern University Hospital, University of Bern.

“Questo studio è stato ben condotto, molto interessante e con risultati significativi, ma è solo uno studio pilota. Ha dimostrato che il farmaco è sicuro, riduce il colesterolo LDL ma non ha dimostrato un impatto sugli outcome clinici. Prima dell’inserimento nella pratica clinica, è necessario valutare gli impatti clinici” ha commentato la co-chair Alaide Chieffo, dell’Ospedale San Raffaele di Milano.

Koskinas KC, Windecker S, Pedrazzini G, et al. J Am Coll Cardiol. 2019;doi:10.1016/j.jacc.2019.08.010.