La Food and Drug Administration ha chiesto Regeneron Pharmaceuticals e Sanofi SA di  valutare i potenziali effetti collaterali neurocognitivi del loro farmaco anti colesterolo sperimentale alirocumab. Lo ha reso noto Sanofi nella relazione annuale agli investitori.

La borsa non l’ha presa affatto bene e il titolo Regeneron (la società che ha scoperto il farmaco) ha perso il 3% dopo essere arrivata a perdere il 10% e il titolo Sanofi è l’1%.
In borsa, ne ha sofferto anche Amgen (il titolo ha perso l’1,55%) che ha in pipeline un farmaco della stessa classe (AMG-145 o evolocumab). Anche l’azienda biotech americana ha confermato che ci sono stati contatti con l’Fda sullo steso tema.

Il mese scorso, Regeneron aveva rivelato che "l’Fda era venuta a conoscenza di eventi avversi neurocognitivi nella nuova classe inibitore PCSK9 . L’Fda ha chiesto che Regeneron e il suo partner, Sanofi  ", effettuino una valutazione dei potenziali eventi avversi neurocognitivi in tutto il programma di sviluppo globale" del loro inibitore PCSK9 , alirocumab .

Ecco lo statement dell’Fda. “ Sanofi and Regeneron have been advised by the FDA that it has become aware of neurocognitive adverse events in the PCSK9 inhibitor class. Neurocognitive adverse events have also been associated with the use of statins for lowering LDL cholesterol. Neither company knows the circumstances under which the FDA became aware of these adverse events or whether these adverse events were observed with a drug candidate tested as monotherapy or in combination with a statin or other cholesterol-lowering agent. The FDA has requested that Sanofi and Regeneron make an assessment of potential neurocognitive adverse events across the global development program for alirocumab, especially in the longer-term studies. Additionally, the FDA requested to be informed about the feasibility of incorporating neurocognitive testing into at least a subset of patients in the ODYSSEY OUTCOMES trial or other long-term Phase III trial(s). While neither company is aware of any neurocognitive adverse event signal relating to alirocumab, if this or another adverse event signal is detected, the further development of alirocumab may be delayed or fail, or its commercial value diminished, which could severely harm future prospects”.

La cosa strana è che nessuno aveva rimarcato questa dichiarazione del mese scorso, “sepolta” nella corposa relazione annuale Regeneron . Ma quando la stessa dichiarazione è stata scoperta venerdì scorso nella relazione annuale di Sanofi , ne è seguita una tempesta su Twitter che ha inciso sul valore di borsa delle società coinvolte.
In realtà, scavando un po’, non è stata trovata una fonte evidente per le preoccupazioni della Fda. Regeneron , Sanofi , Amgen e Pfizer hanno negato che vi sia alcun segnale di eventi avversi neurocognitivi nei loro dati.

Regeneron e Sanofi si sono detti " non a conoscenza di alcun segnale avverso neurocognitivo relativo ad alirocumab ", ma hanno avvertito che "se venisse rilevato questo o un altro segnale avverso, l'ulteriore sviluppo di alirocumab potrebbe essere ritardato e il suo valore commerciale diminuito. "

Eventi avversi neurocognitivi sono stati segnalati per le statine. Si tratta di perdita di memoria, confusione, tendenza a dimenticare le cose. Si trat di eventi rari che cessano con l’interruzione della terapia farmacologica.

La possibilità che gli eventi avversi neurocognitivi possano affossare l'intera classe di farmaci pare abbastanza remota, visto che sinora non se ne è trovato traccia. Appare più probabile che queste preoccupazioni potrebbero comportare gravi ritardi nell'approvazione di questi farmaci, che molti pensavano avessero intrapreso un agevole percorso regolatorio.

Le società farmaceutiche hanno fatto sapere che la Fda ha chiesto " la possibilità di incorporare i test neurocognitivi in almeno un sottogruppo di pazienti" studiati negli studi clinici . Finora si riteneva che gli inibitori PCSK9 fossero in grado di ottenere l'approvazione Fda prima del completamento degli studi di outcome.

Adesso la preoccupazione delle aziende (e degli investitori) è che la FDA insisterà che questi studi siano completati prima che i farmaci siano approvati. Con evidenti ritardi nel processo registrativo. Poichè, si dice, il tempo è danaro, si comprendono bene i cali verificatisi in borsa.

Pfizer, anch’essa nelle ultime fasi di sviluppo di un farmaco anti PCSK9 (bococizumab), ha detto in un comunicato inviato via email che non ha ricevuto una richiesta simile da parte della FDA , ma sta già valutando i potenziali effetti collaterali neurocognitivi in studi in fase avanzata del suo farmaco. " In questa fase del nostro programma di sviluppo bococizumab, non siamo a conoscenza di eventuali segnali di sicurezza neurocognitivi ".

Amgen, che ha detto che potrebbe presentare per l'approvazione regolamentare del farmaco PCSK9 evolocumab quest'anno, ha detto che è stato attivamente monitorato l’eventuale deterioramento cognitivo nei suoi studi .

" Simile ad altre aziende che sviluppano inibitori PCSK9 , Amgen è stato in comunicazione con la FDA , e continueremo ad indagare il potenziale di deterioramento cognitivo nel nostro programma ", ha detto Amgen in un comunicato inviato via email .

Alirocumab  è un anticorpo monoclonale umano che inibisce PCSK9, una proteina che riduce la capacità del fegato di rimuovere il colesterolo LDL dal sangue. In particolare, il farmaco si lega alla PCSK9 circolante e non le permette così di legarsi al recettore delle LDL, impedendone l’internalizzazione e la degradazione.
La PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9) è una proteina che è stata scoperta 10 anni fa a livello cerebrale in pazienti con ipercolesterolemia familiare.  La sua funzione è quella di modulare i recettori Ldl presenti sulla superficie degli epatociti».

Fisiologicamente, quando si ha il legame delle particelle Ldl ai recettori specifici, si ha internalizzazione endocellulare del complesso in vescicole che si fondono negli endosomi: qui le Ldl vanno incontro a degradazione lisosomiale, mentre il recettore è ‘riciclato’, tornando a essere esposto in superficie. «Però, quando al legame tra Ldl e recettore, si aggiunge anche il legame della PCSK9 si ha la degradazione a livello lisosomiale anche del recettore, che dunque non è più disponibile sulla superficie cellulare. Inibendo l’attività del PCSK9 si riduce quindi il colesterolo-LDL circolante in quanto aumenta l’espressione dei recettori Ldl.

Gli  anticorpi monoclonali bloccano la PCSK9, consentendo appunto l’aumentata presenza di recettori per le LDL sugli epatociti e quindi una maggiore clearance di LDL dal torrente ematico.

FORM 20F con la dichiarazione circa le richieste Fda