Fibrillazione atriale, maggiori benefici dai NOAC per le donne rispetto agli uomini

Le donne con fibrillazione atriale (AF) trattate con anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K (NOAC) possono trarre un beneficio ancora maggiore dalla terapia rispetto agli uomini. Lo suggerisce un'analisi del mondo reale pubblicata sul "Journal of the American College of Cardiology" (JACC).

Le donne con fibrillazione atriale (AF) trattate con anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K (NOAC) possono trarre un beneficio ancora maggiore dalla terapia rispetto agli uomini. Lo suggerisce un'analisi del mondo reale pubblicata sul “Journal of the American College of Cardiology” (JACC).

Rispetto al warfarin, il trattamento con NOAC è risultato associato a minori rischi di emorragia intracranica (ICH) (HR 0,16; IC 95% 0,06-0,40) e mortalità per tutte le cause (HR 0,55; IC 95% 0,39-0,77) nelle donne, secondo i ricercatori guidati da Sharon Law, del Dipartimento di Farmacologia e Farmacia dell’Università di Hong Kong.

Al contrario, l'uso di NOAC non si è associato a una riduzione di mortalità e ICH negli uomini. Altri esiti clinici, tra cui ictus ischemico/embolia sistemica ed emorragia gastrointestinale (GI), non differivano in base al tipo di trattamento anticoagulante tra donne e uomini.

«Sono necessari ulteriori studi prospettici per valutare i meccanismi responsabili delle differenze basate sul genere negli esiti clinici con anticoagulanti orali diretti rispetto al warfarin e in che modo questi possono essere correlati alla qualità e alla costanza del controllo anticoagulante» scrivono gli autori.

Questi risultati sono coerenti con quelli di precedenti studi osservazionali. Le differenze sessuali potrebbero essere correlate alla funzione piastrinica e all'aderenza al trattamento farmacologico. Occorrono però trial randomizzati controllati (RCT) con campioni di dimensioni sufficienti per trarre conclusioni definitive.

Vantaggi in termini di emorragia intracranica anche contro warfarin ben controllato
Sebbene gli uomini abbiano un rischio maggiore di AF, le donne con AF presentano un rischio maggiore di ictus ed esiti peggiori rispetto alla controparte maschile, anche se trattate con warfarin.

Rimane incerto se le donne trattate con NOAC abbiano esiti migliori rispetto a quelle trattate con warfarin. Per affrontare quel problema, Law e colleghi si sono rivolti al database clinico dell'Autorità Ospedaliera di Hong Kong (1).

Hanno esaminato i dati sui pazienti di nuova diagnosi con AF non valvolare e anticoagulanti orali prescritti tra il 2010 e il 2015. La corrispondenza del punteggio di propensione ha lasciato i ricercatori con 4.972 uomini e 4.834 donne - metà trattate con warfarin e metà con NOAC - per l'analisi.

Il NOAC più comunemente utilizzato è stato dabigatran (63% in entrambi i sessi), seguito da rivaroxaban (28% degli uomini e 27% delle donne). Solo il 41% degli uomini e il 32% delle donne hanno ricevuto dosi standard dei farmaci. Osservando i risultati clinici lungo un follow-up mediano di circa 15 mesi, vi è stata un'interazione significativa per genere solo per ICH (P = 0,037), con i NOAC associati a un rischio ridotto solo nelle donne.

In un'analisi stratificata in base alla qualità del controllo del warfarin, i NOAC erano ancora associati a un minore rischio di ICH nelle donne rispetto al warfarin ben controllato (HR 0,13; IC 95% 0,02-1,00), che era definito come un tempo nel range terapeutico del 60% o superiore.

Non ci sono state altre differenze negli esiti clinici osservati tra NOAC e warfarin ben controllato in donne o uomini, anche se i pazienti trattati con NOAC avevano il vantaggio - rispetto ai pazienti trattati con warfarin – di non essere stati sottoposti a monitoraggio di routine dell'INR (International Normalized Ratio) per più esiti.

«Questa scoperta sottolinea l'importanza di regolari misurazioni dell'INR per i pazienti trattati con warfarin ed è in linea con il suggerimento che il regolare monitoraggio dell'INR svolge un ruolo importante nel raggiungimento di esiti clinici migliori tra gli utilizzatori di warfarin» scrivono gli autori.

Non chiare le ragioni degli esiti differenti in base al genere
Law e colleghi ribadiscono che sono necessari ulteriori studi per capire meglio le ragioni delle differenze di genere osservate. Sottolineano che nei principali studi sul warfarin, solo circa un quarto dei partecipanti era costituito da donne. Gli studi NOAC, sotto questo profilo, hanno fatto meglio, arruolando circa il 40% di donne, anche se non sono stati disegnati per valutare le differenze tra uomini e donne, fanno notare gli autori.

«La mancanza di dati provati dai trial rende difficile ottimizzare la terapia anticoagulante orale in base al genere dei pazienti nella pratica del mondo reale» scrivono. «L'analisi genere-specifica è particolarmente importante in quanto le donne sembrano avere diversi modelli di utilizzo e un differente metabolismo degli anticoagulanti rispetto agli uomini».

I meccanismi alla base degli effetti differenziali dei NOAC rispetto al warfarin tra i sessi non sono chiari, ammettono, aggiungendo che le spiegazioni proposte includono differenze nel metabolismo del warfarin determinate dall’inferiore massa corporea e dal minore contenuto di grassi epatici delle donne o da fluttuazioni negli effetti anticoagulanti del warfarin.

D’accordo con la necessità di ulteriori ricerche in questo settore si dicono, in un editoriale di commento (2), Giulia Renda e Raffaele De Caterina dell’Università G. d'Annunzio di Chieti.

«Il risultato dello studio di Law e colleghi, nonché di altri studi, evidenzia l'esistenza di differenze di genere nel rischio trombotico ed emorragico e nella risposta agli anticoagulanti» scrivono. «Questo può implicare un diverso profilo di efficacia e sicurezza degli anticoagulanti orali diretti nei pazienti con AF a seconda del genere, che dovrebbe essere confermato in ulteriori studi».

«Sono inoltre necessari ulteriori studi per chiarire completamente i meccanismi alla base delle differenze di genere» continuano «per aiutare in ultima analisi i clinici a sfruttare al meglio gli anticoagulanti in generale, e gli anticoagulanti orali diretti in particolare, anche in base al genere».

A.Z.

Riferimento bibliografico:
1) Law SWY, Lau WCY, Wong ICK, et al. Sex-Based Differences in Outcomes of Oral Anticoagulation in Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol, 2018 Jul 17;72(3):271-282. doi: 10.1016/j.jacc.2018.04.066.
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2) Renda G, De Caterina R. Sex Implications in the Response to Anticoagulant Therapy in Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2018 Jul 17;72(3):283-286. doi: 10.1016/j.jacc.2018.05.015.
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