Fibrillazione atriale, rivaroxaban da solo scelta migliore in caso di coronaropatia stabile #ESC19

Nei pazienti con fibrillazione atriale e coronaropatia (CAD) stabile che da almeno un anno non sono stati sottoposti a una qualsiasi procedura di rivascolarizzazione, la monoterapia con l'anticoagulante orale rivaroxaban è la scelta migliore rispetto alla combinazione di rivaroxaban più la terapia antipiastrinica. A indicarlo sono i risultati dello studio multicentrico giapponese AFIRE, appena pubblicato sul New england journal of medicine (Nejm), in concomitanza con la sua presentazione all'ESC.

Nei pazienti con fibrillazione atriale e coronaropatia (CAD) stabile che da almeno un anno non sono stati sottoposti a una qualsiasi procedura di rivascolarizzazione, la monoterapia con l’anticoagulante orale rivaroxaban è la scelta migliore rispetto alla combinazione di  rivaroxaban più la terapia antipiastrinica.

A indicarlo sono i risultati dello studio multicentrico giapponese AFIRE, appena pubblicato sul New england journal of medicine (Nejm), in concomitanza con la sua presentazione al congresso europeo di cardiologia (ESC), a Parigi.

Il solo rivaroxaban, infatti, è risultato non inferiore alla combinazione per quanto riguarda la combinazione di ictus, embolia sistemica, infarto miocardico, angina instabile richiedente una rivascolarizzazione e morte per qualsiasi causa nell’arco di 2 anni di follow-up: 4,14% contro 5,75% per anno-paziente (P <0,001 per la non inferiorità).

La monoterapia, però, si è associata a un rischio significativamente più basso di sanguinamento maggiore secondo la definizione dell'ISTH: 1,62% contro 2,76% per anno paziente (P = 0,01 per la superiorità).

Inoltre, con la monoterapia si è osservata una riduzione significativa del rischio di decesso per qualsiasi causa (1,85% vs 3,37%), riflesso della riduzione dei decessi sia cardiovascolari sia non cardiovascolari, e questa differenza ha portato il comitato di monitoraggio i dati e della sicurezza dello studio a interromperlo anticipatamente.

“Questi dati supportano la raccomandazione delle linee guida di utilizzare la monoterapia anticoagulante orale ed evitare la terapia antipiastrinica nei pazienti con fibrillazione atriale e coronaropatia stabile coesistente” ha detto in conferenza stampa il primo firmatario dello studio, Satoshi Yasuda, del National Cerebral and Cardiovascular Center di Osaka, in Giappone. Tuttavia, ha avvertito il cardiologo “lo studio è stato interrotto in anticipo a causa della mortalità per tutte le cause più alta riscontrata nel braccio trattato con la combinazione, per cui occorre andarci cauti nell'interpretazione dei risultati”

Dominick Angiolillo, della University of Florida di Jacksonville, non coinvolto nello studio, ha dichiarato che “per la prima volta una sperimentazione su un anticoagulante orale ad azione diretta dimostra non solo che non è necessario aggiungervi l'aspirina, cosa che accade di frequente nella pratica clinica, ma anche che la terapia combinata comporta problemi di sicurezza, tra cui un aumento della mortalità".

L’esperto ha aggiunto, tuttavia, che il valore dello studio è limitato dalle sue dimensioni relativamente ridotte e dall'inclusione di soli pazienti asiatici, che sono più inclini a complicanze emorragiche rispetto alle popolazioni occidentali, per cui i risultati non possono essere generalizzati ai non asiatici. "Detto questo, penso che i risultati forniscano supporto ad alcune delle raccomandazioni contenute nelle linee guida sia in Europa che negli Stati Uniti, ma sarebbe bello per noi avere i dati ottenuti nelle nostre popolazioni" ha aggiunto il cardiologo.

Gap da colmare tra linee guida e pratica clinica
Le linee guida e le dichiarazioni di consenso degli esperti raccomandano attualmente la monoterapia con un anticoagulante orale nei pazienti con fibrillazione atriale che hanno fatto l’angioplastica (PCI) da almeno un anno o che hanno una malattia coronarica stabile non richiedente una rivascolarizzazione. Ma questa indicazione non si fonda sui risultati di studi randomizzati, per cui il ricorso alla terapia combinata continua a essere comune nella pratica, ha spiegato Yasuda.

Un precedente studio randomizzato, chiamato OAC-ALONE ha tentato di fornire le evidenze necessarie in questo ambito, ma è stato interrotto precocemente e aveva un numero di pazienti insufficiente per valutare in modo conclusivo i meriti relativi del solo anticoagulante orale rispetto alla combinazione di un anticoagulante e un singolo antipiastrinico.

Nonostante sia stato anch’esso terminato prima del previsto, lo studio AFIRE ha arruolato tre volte più pazienti rispetto a OAC-ALONE. Ha, infatti coinvolto 2236 pazienti con fibrillazione atriale che avevano subito una PCI o un intervento di by-pass più di un anno prima della randomizzazione o avevano una malattia coronarica confermata dall’angiografia che non richiedeva rivascolarizzazione. L'età media dei pazienti era di 74 anni e il 79% erano uomini.

I partecipanti sono stati assegnati casualmente alla monoterapia con rivaroxaban (10 mg una volta al giorno per i pazienti con clearance della creatinina compresa fra 15 e 49 ml/min o 15 mg per quelli con una clearance della creatinina più elevata) oppure rivaroxaban più un singolo agente antipiastrinico, che poteva essere l’aspirina o un inibitore di P2Y12, a discrezione del medico curante. La maggior parte dei pazienti (il 70,2%) è stato trattato con l’aspirina e il 26,8% con un inibitore di P2Y12, principalmente clopidogrel.

Con un follow-up mediano di 24,1 mesi, il tasso inferiore dell’endpoint primario combinato riscontrato nel braccio trattato con il solo rivaroxaban ha soddisfatto i criteri di non inferiorità nell'analisi principale e quelli di superiorità in un'analisi post hoc.

La monoterapia è risultata associata anche a riduzioni dei tassi di ictus emorragico (0,18% contro 0,60%) ed eventi clinici avversi netti (3,90% contro 6,28%), un endpoint, quest’ultimo, costituito dalla combinazione di decesso per qualunque causa, infarto miocardico, ictus o sanguinamento maggiore. Anche i sanguinamenti, sia non maggiori sia di qualsiasi tipo sono stati meno frequenti nel braccio trattato con il solo rivaroxaban.

Freek Verheugt, dell’Onze Lieve Vrouwe Gasthuis di Amsterdam, invitato come discussant dello studio, ha affermato che il meccanismo alla base del vantaggio della monoterapia con rivaroxaban in termini di outcome ischemici è probabilmente correlato alla riduzione dei sanguinamenti, a sua volta correlata con la mortalità.

Servono ulteriori conferme
L’esperto ha, tuttavia, anche sottolineato anche alcune limitazioni dello studio, tra cui il disegno in aperto, l’interruzione anticipata, che potrebbe portare a una sopravvalutazione dei risultati di efficacia, l'uso di una dose di rivaroxaban inferiore a quella utilizzata nei Paesi occidentali, che potrebbe portare a una sottostima del rischio emorragico associato al farmaco, e l'inclusione di pazienti dell'Asia orientale, che hanno maggiori probabilità di essere scarsi metabolizzatori di clopidogrel, altro fattore che potrebbe aver portato a una sottostima dei sanguinamenti.

"Tenendo conto di questi caveat, penso che i risultati dello studio AFIRE potrebbero non essere applicabili ai pazienti con fibrillazione trattati con un altro anticoagulante orale ad azione diretta o con un antagonista della vitamina K. Quindi dobbiamo stare attenti" ha detto Verheugt

Inoltre, ha ribadito la necessità di condurre un altro studio con un numero sufficiente di pazienti per confermare i risultati, preferibilmente pazienti non asiatici, e ha riferito che inizierà presto in Francia uno studio randomizzato chiamato AQUATIC, il cui obiettivo è arruolare 2000 pazienti con fibrillazione atriale che stanno assumendo anticoagulanti e sottoposti a impianto di stent. I partecipati saranno trattati per un anno con un anticoagulante orale più la terapia antipiastrinica e saranno quindi assegnati casualmente alla prosecuzione della terapia combinata o alla sola anticoagulazione orale.

Sebbene i risultati dello studio AFIRE richiedano una conferma, Verheugt ha affermato che “confermano l’indicazione delle linee guida europee e statunitensi di interrompere la terapia antipiastrinica un anno dopo la PCI nei pazienti con fibrillazione atriale trattati con anticoagulanti. Interrompere l’antipiastrinico dopo un anno è più sicuro e più efficace che continuarlo e, soprattutto, salva delle vite".

In un editoriale di commento allo studio sul Nejm, Richard Becker, della University of Cincinnati (in Ohio), afferma che gli studi AFIRE e OAC-ALONE, nell’insieme, “aggiungono un elemento di supporto per le attuali linee guida e sottolineano il potenziale effetto degli anticoagulanti orali ad azione diretta sulla patobiologia della malattia coronarica e degli eventi cardioembolici nei pazienti con fibrillazione atriale, ma non sono in grado di garantire prove di livello I e di classe A”, per cui “saranno necessarie ulteriori indagini".

S. Yasuda, et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation with stable coronary disease. N Engl J Med. 2019; doi: 10.1056/NEJMoa1904143
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