Forse sarÓ presto disponibile un agente di inversione per ticagrelor? Positivi risultati di fase 1. #ACC 2019

Un antidoto per ticagrelor, inibitore P2Y12, potrebbe presto essere disponibile dopo che i risultati di un nuovo studio hanno mostrato un'inversione immediata e prolungata degli effetti antipiastrinici del farmaco. Il nuovo studio, condotto in volontari sani, Ŕ stato presentato a New Orleans, al 68░ Annual Scientific Session dell'American College of Cardiology (ACC 2019) e pubblicato in contemporanea sul "New England Journal of Medicine" (NEJM).

Un antidoto per ticagrelor, inibitore P2Y12, potrebbe presto essere disponibile dopo che i risultati di un nuovo studio hanno mostrato un'inversione immediata e prolungata degli effetti antipiastrinici del farmaco. Il nuovo studio, condotto in volontari sani, è stato presentato a New Orleans, al 68° Annual Scientific Session dell'American College of Cardiology (ACC 2019) e pubblicato in contemporanea sul “New England Journal of Medicine” (NEJM).

L'agente di inversione, un anticorpo noto come PB2452 (prodotto da PhaseBio Pharmaceuticals), è specifico per ticagrelor e non è pensato per clopidogrel o prasugrel. «Abbiamo scoperto che l'anticorpo inverte gli effetti di ticagrelor entro 5 minuti dall’infusione e che l'effetto è mantenuto per tutto il tempo in cui viene somministrato» ha commentato l'autore principale Deepak Bhatt, del Brigham and Women's Hospital di Boston.

«La ragione per cui questa scoperta è così eclatante sta nel fatto che, se questo farmaco viene approvato, avremo qualcosa per trattare i pazienti in terapia con ticagrelor che stanno avendo un sanguinamento grave, come un'emorragia cerebrale. In questo momento, non c'è molto che possiamo fare in una situazione simile, poiché le trasfusioni di piastrine non funzionano bene per invertire gli effetti degli inibitori P2Y12» ha spiegato Bhatt.

«Sarà anche molto utile per i pazienti sotto ticagrelor che necessitano di un intervento chirurgico d'urgenza» ha aggiunto. Bhatt ha osservato che al di là di queste situazioni di emergenza, l'agente di inversione sarà utile anche per i pazienti che necessitano di un intervento chirurgico urgente ma non necessariamente di emergenza.

«Al momento, i pazienti trattati con ticagrelor o farmaci simili devono attendere 5 giorni per un intervento chirurgico ma in futuro potrebbe essere somministrato questo agente e il paziente essere subito sottoposto a chirurgia» ha specificato.

Bhatt ha affermato di sperare che, sulla base di questo studio, l'agente di inversione sarà approvato dalla Food and Drug Administration (FDA). «Il mio auspicio è che la FDA possa prendere in considerazione l'approvazione per l'uso di emergenza sulla base di questi dati sui volontari sani. Questo è quanto successo per gli agenti di inversione per i nuovi farmaci anticoagulanti orali che sono ora disponibili».

Un frammento neutralizzante di anticorpo monoclonale umano ricombinante
Nell'articolo del NEJM, gli autori ricordano che ticagrelor è un inibitore orale P2Y12 che viene usato con l'aspirina (acido acetilsalicilico, ASA) per ridurre il rischio di eventi ischemici nei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) o che hanno precedentemente avuto un infarto miocardico (IM). I ricercatori sottolineano che una limitazione di tutti e tre gli antagonisti del recettore P2Y12 per via orale è l'aumentato rischio di sanguinamento, che persiste per diversi giorni dopo la sospensione del farmaco.

«L'instaurazione dell'emostasi può essere difficile nei pazienti con sanguinamento maggiore, come un’emorragia intracranica o gastrointestinale. Inoltre, le procedure invasive urgenti, in particolare le procedure di emergenza, sono associate a un aumentato rischio di sanguinamento periprocedurale» ha spiegato Bhatt.

Se viene indicata una procedura di emergenza, il chirurgo o l’interventista deve procedere accettando l'aumento del rischio di sanguinamento, ha rilevato. «Se è indicata una procedura urgente, l’operatore deve o procedere anticipando l'aumento del rischio di sanguinamento o posticipare l’intervento per diversi giorni accettando i rischi associati al ritardo di una procedura clinicamente indicata» fa notare Bhatt.

Gli autori ribadiscono che non sono attualmente disponibili agenti di inversione per gli antagonisti dei recettori P2Y12. A differenza degli altri antagonisti del recettore P2Y12, ticagrelor è un inibitore reversibile, che rende fattibile lo sviluppo di uno specifico agente di inversione per questo antipiastrinico.

PB2452 è un frammento neutralizzante di anticorpo monoclonale ricombinante umano che lega con alta affinità ticagrelor e il suo principale metabolita circolante attivo così da neutralizzarli rapidamente. L'attuale trial di fase 1 in doppio cieco e controllato con placebo ha incluso 64 volontari sani.

La funzione piastrinica è stata valutata prima e dopo 48 ore di pretrattamento con ticagrelor e nuovamente dopo la somministrazione di PB2452 o placebo. In particolare, la funzione piastrinica è stata valutata con l'uso di aggregometria a trasmissione di luce, un test di reattività piastrinica P2Y12 in Point-of-Care (POCT) e un test della fosfoproteina stimolata da vasodilatatori.

Aggregazione piastrinica soppressa per circa l’80%
Dei 64 volontari sottoposti a randomizzazione, 48 sono stati assegnati a ricevere PB2452 e 16 a ricevere placebo. Dopo 48 ore di pretrattamento con ticagrelor, l'aggregazione piastrinica è stata soppressa per circa l'80%.

Il PB2452 somministrato come bolo endovenoso iniziale seguito da un'infusione prolungata (8, 12 o 16 ore) è risultato associato a un aumento significativamente maggiore della funzionalità piastrinica rispetto al placebo, secondo misurazione mediante dosaggi multipli.
L'inversione di ticagrelor si è verificata entro 5 minuti dall'avvio della somministrazione di PB2452 ed è stata mantenuta per più di 20 ore.

Non ci sono prove di un rebound dell'attività piastrinica dopo la sospensione del farmaco. Gli eventi avversi correlati al farmaco in prova erano limitati principalmente a problemi che coinvolgevano il sito di infusione.

«Le elevate affinità e specificità di PB2452 consentono di neutralizzare il ticagrelor libero e di prevenire il suo legame al recettore P2Y12; questo spiega l'inversione immediata osservata con PB2452 e tale inversione è una caratteristica chiave per i pazienti con emorragia» scrivono gli autori. È atteso che il meccanismo d'azione sia specifico per ticagrelor e non funzioni con clopidogrel o prasugrel, che sono antagonisti irreversibili del recettore P2Y12, aggiungono.

I ricercatori, infine, specificano che lo studio ha coinvolto volontari sani e che pertanto i risultati - in una popolazione di pazienti - potrebbero non essere predittivi dell'inversione o del profilo di sicurezza di PB2452 o dell'effetto di quest’ultimo sull’instaurazione dell'emostasi o sulla prevenzione del sanguinamento.

G.O.

Bhatt DL, Pollack CV, Weitz JI, et al. Antibody-Based Ticagrelor Reversal Agent in Healthy Volunteers. N Engl J Med. 2019 Mar 17. doi: 10.1056/NEJMoa1901778. [Epub ahead of print]
leggi