GLASSY, sottostudio GLOBAL LEADERS: ticagrelor in monoterapia non inferiore a DAPT dopo PCI. #ACC2019

Utilizzando un comitato clinico indipendente (CEC) per giudicare i tassi di eventi nello studio GLOBAL LEADERS, i ricercatori hanno scoperto che la monoterapia con ticagrelor dopo 1 mese di duplice terapia antipiastrinica (DAPT) non era inferiore alla terapia DAPT convenzionale per la prevenzione di morte per tutte le cause, infarto miocardico (IM) non fatale, ictus non fatale o rivascolarizzazione dei vasi target (TVR) urgente a 2 anni. Sono i risultati di GLASSY, un sottostudio prespecificato di GLOBAL LEADERS presentato a New Orleans, durante l'American College of Cardiology (ACC) 2019 Scientific Session.

Utilizzando un comitato clinico indipendente (CEC) per giudicare i tassi di eventi nello studio GLOBAL LEADERS, i ricercatori hanno scoperto che la monoterapia con ticagrelor dopo 1 mese di duplice terapia antipiastrinica (DAPT) non era inferiore alla terapia DAPT convenzionale per la prevenzione di morte per tutte le cause, infarto miocardico (IM) non fatale, ictus non fatale o rivascolarizzazione dei vasi target (TVR) urgente a 2 anni. Sono i risultati di GLASSY, un sottostudio prespecificato di GLOBAL LEADERS presentato a New Orleans, durante l’American College of Cardiology (ACC) 2019 Scientific Session.

In GLASSY, che dipendeva da eventi giudicati dal CEC piuttosto che dagli eventi riportati dallo sperimentatore nello studio principale, la strategia di ticagrelor in monoterapia era inoltre non inferiore a DAPT standard per emorragia maggiore, ma non ha dimostrato la sperata superiorità nel beneficio di eliminare l'aspirina (acido acetilsalicilico, ASA) in questi pazienti ad alto rischio.

Lo studio principale
Lo studio GLOBAL LEADERS aveva arruolato quasi 16.000 pazienti da 130 centri in tutto il mondo e aveva concluso che l'eliminazione dell'ASA dopo 1 mese e il proseguimento con ticagrelor da solo non era migliore della DAPT standard (ASA più ticagrelor o clopidogrel) tra i pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) per sindrome coronarica acuta (ACS) o malattia coronarica stabile.

Presentando i risultati del GLASSY, Marco Valgimigli, del Centro Cardiovascolare sia per gli eventi riportati sia per potenziali eventi non segnalati, questo "trial nel trial" sarebbe stato in grado di valutare più accuratamente l'effetto della monoterapia con ticagrelor in questo gruppo di pazienti.

«I nostri risultati forniscono nuove prove del fatto che la sospensione dell'ASA mentre continua il solo ticagrelor non espone i pazienti a un rischio ischemico più elevato rispetto alla DAPT standard per 1 anno, e in realtà può ridurre i tassi di IM e trombosi rispetto all'ASA da sola» ha detto.

Ridotto l’endpoint composito primario di efficacia
Per lo studio, i ricercatori hanno considerato 7.585 pazienti dai 20 siti di arruolamento più importanti del GLOBAL LEADERS e hanno condotto un'approfondita valutazione di tutti gli eventi segnalati dai ricercatori così come degli "endpoint trigger" - tipicamente ulteriori eventi raccolti dal laboratorio principale o da case report elettronici.

È importante sottolineare come Valgimigli abbia osservato che gli effetti del trattamento erano coerenti rispetto all'efficacia primaria e ai principali endpoint di sicurezza di GLOBAL LEADERS per i pazienti GLASSY rispetto ai non-GLASSY.

In GLASSY, la strategia di ticagrelor in monoterapia ha ridotto l'endpoint composito primario di efficacia – giudicato dal CEC - di morte per tutte le cause, IM, ictus e TVR urgente rispetto alla DAPT convenzionale (7,14% vs 8,41%; RR 0,85; IC al 95% 0,72-0,99; p < 0,001 per non inferiorità).

A 2 anni, la monoterapia con ticagrelor non ha influenzato i singoli tassi di morte, morte cardiaca, morte cardiaca o IM, IM o trombosi da stent definita rispetto alla DAPT standard, ma ha ridotto il rischio di TVR urgente (1,87% vs 2,72 %; RR 0,69; IC al 95% 0,51-0,93).

Una analisi landmark su una serie di endpoint non ha mostrato alcun segnale che l'eliminazione dell'ASA dopo 30 giorni avesse esposto i pazienti a un rischio ischemico più alto entro 1 anno, ha riferito Valgimigli. Dopo 1 anno, c'erano indicazioni che i pazienti nel braccio sperimentale avessero beneficio più in termini di IM (p per interazione = 0,062) e trombosi definita dello stent (p per interazione = 0,007).

La strategia di ticagrelor in monoterapia non è riuscita a dimostrare una riduzione dell'endpoint primario di sicurezza (sanguinamento BARC 3 o 5), che è stato osservato nel 2,46% dei pazienti in entrambe le coorti di trattamento.

Approfondendo questi dati, Valgimigli e colleghi hanno visto una tendenza verso un eccesso di complicanze emorragiche entro i primi 30 giorni associato al trattamento sperimentale, ma questo trend si è capovolto dopo 1 mese (P per interazione = 0,043). Non è stata osservata alcuna differenza nel sanguinamento tra la monoterapia con ticagrelor e i gruppi convenzionali in un'analisi landmark a 1 anno.

Decisivo il metodo di aggiudicazione
I ricercatori GLASSY hanno trovato un risultato un po’diverso da quello che è stato visto nel GLOBAL LEADERS. Ciò – è stato chiesto al termine della relazione - si deve ai siti scelti, ai pazienti selezionati o al metodo di aggiudicazione? «È un'interazione di molteplici fattori» ha spiegato Valgimigli. «In primo luogo, selezionando questi 20 siti, abbiamo leggermente arricchito la popolazione con rischio ischemico».

Rispetto ai pazienti GLOBAL LEADERS non selezionati per questo sottostudio, i pazienti GLASSY presentavano più spesso malattia vascolare periferica, con maggiore frequenza erano fumatori e avevano un malattia coronarica (CAD) più instabile.

Per quanto riguarda il modo in cui la valutazione degli eventi abbia potuto influire sui risultati, «siamo ancora in una fase preliminare per poter rispondere correttamente a questa domanda, ma abbiamo analizzato i risultati in base agli endpoint giudicati rispetto a quelli riportati dai ricercatori utilizzando un intervallo di tempo da 0 a 2 anni» ha detto Valgimigli.

«Quello che posso dire è che se si guarda l'effetto del trattamento, questo è praticamente coerente su tutta la linea» ha aggiunto.
Ma ci sono due importanti eccezioni che potrebbero aiutare a spiegare perché GLASSY ha trovato successo laddove GLOBAL LEADERS non l’ha trovato.

«Uno è l’IM e l'altro è il sanguinamento» ha affermato lo specialista. «Per l’IM, abbiamo visto che i ricercatori tendono a sovrariportarlo rispetto agli eventi giudicati da CEC e ciò ha comportato una leggera diluizione dell'effetto del trattamento. D’altro canto, circa il sanguinamento BARC 2, i ricercatori hanno avuto la tendenza a sottostimare, sottoriportando il tasso di eventi».

Resta la grande domanda se ci siano state differenze tra gli eventi aggiudicati e non aggiudicati nello studio ma Valgimigli, al proposito, ha specificato che i risultati sono imminenti.

G.O.

Valgimigli M. Ticagrelor monotherapy beyond one month versus conventional therapy on adjudicated ischemic and bleeding endpoints following drug eluting stent implantation: primary results of the GLOBAL LEADERS Adjudication Sub-StudY (GLASSY). Presented at: ACC 2019. March 2019. New Orleans, LA.