Gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi nello scompenso cardiaco cronico. E' tempo di rivalutarli?

Nonostante vi siano forti raccomandazioni da parte delle linee guida internazionali alla prescrizione dei farmaci antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA o "antialdosteronici") nel trattamento dello scompenso cardiaco a funzione ridotta (HFrEF -- Heart Failure-reduced Ejection Fraction), questi principi nei pazienti del 'mondo reale' sono spesso sottoutilizzati.

Nonostante vi siano forti raccomandazioni da parte delle linee guida internazionali alla prescrizione dei farmaci antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA o “antialdosteronici”) nel trattamento dello scompenso cardiaco a funzione ridotta (HFrEF -– Heart Failure-reduced Ejection Fraction), questi principi nei pazienti del ‘mondo reale’ sono spesso sottoutilizzati.

Lo ha sottolineato Gianfranco Sinagra, Direttore del Dipartimento Cardiotoracovascolare presso l’Università degli Studi di Trieste, nel corso del 35° Congresso “Conoscere e curare il cuore”, organizzato ogni anno a Firenze dal Centro per Lotta contro l’Infarto Fondazione Onlus.

Molti farmaci sono stati impiegati nel trattamento di questa condizione, alcuni efficaci e altri caduti in disuso, ricorda. Fino alla recente introduzione dei nuovi inibitori della neprilisina, le armi terapeutiche sono rimaste essenzialmente invariate nell’ultimo trentennio.

«Tra questi, gli MRA hanno un effetto antipertensivo, diuretico, antifibrotico e antiapoptotico grazie all’inibizione dell’aldosterone» specifica Sinagra. «Tale meccanismo di azione è alla base del loro utilizzo nel caso in cui la molecola target sia iperespressa, come tipicamente si verifica nell’HFrEF».

Gli studi relativi allo scompenso con funzione ridotta
Attualmente, rileva Sinagra, «le linee guida europee e americane suggeriscono, in classe elevata e con forte livello di evidenza, l’utilizzo di MRA in pazienti con scompenso cardiaco e disfunzione ventricolare sinistra, sintomatici nonostante la terapia con ACE-inibitori e betabloccanti, e anche nei pazienti con cardiopatia ischemica con FE < 40% e scompenso cardiaco o diabete».

Tali raccomandazioni discendono proprio dai risultati emersi da vari trial, tra i quali Sinagra ricorda i seguenti:
• RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), pubblicato nel 1999, nel quale l’aggiunta dello spironolattone alla terapia standard (ACE-inibitori o sartani e betabloccanti) ha ridotto del 30% la mortalità per tutte le cause e le ospedalizzazioni e ha migliorato significativamente la sintomatologia nei pazienti con HFrEF in classe NYHA III-IV, a fronte di un buon profilo di sicurezza.

• EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure), del 2011: su pazienti trattati con eplerenone con disfunzione ventricolare sinistra severa ma in classe NYHA II, si riduceva significativamente il rischio di morte cardiovascolare e di ospedalizzazione per scompenso cardiaco.

• AREA IN-CHF (Anti-Remodelling Effect of canrenone in patients with mild Chronic Heart Failure), pubblicato nel 2012: in pazienti in classe NYHA II e frazione di eiezione (FE) < 40%, trattati con canrenone, è stata evidenziata una riduzione significativa dell’endpoint composito di morte cardiovascolare e ospedalizzazione per scompenso, oltre a un significativo miglioramento di classe NYHA, BNP (Brain Natriuretic Peptide), FE e dimensioni delle camere cardiache. Anche nel sottogruppo di pazienti con sindrome metabolica i benefici nella funzione cardiaca sono apparsi particolarmente rilevanti.

• EPHESUS (Eplerenone Post myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study) del 2003: lo studio ha valutato eplerenone in pazienti con cardiopatia ischemica e stato post-infartuale recente. Il trial ha coinvolto pazienti con disfunzione ventricolare sinistra (FE < 40%) e scompenso cardiaco in classe NYHA II-IV o NYHA I associata a diabete mellito: i pazienti trattati precocemente (entro 7 giorni dall’infarto miocardico) avevano una riduzione del 15% del rischio di mortalità per tutte le cause e del 13% di mortalità per cause cardiovascolari, con benefici che diventavano significativi già a 30 giorni dall’inizio della terapia.

La ricerca nell’ambito dello scompenso a funzione preservata
Nei pazienti con scompenso cardiaco a funzione preservata (HFpEF – Heart Failure-preserved Ejection Fraction), invece, non esistono ancora trattamenti fortemente raccomandati ed è per tale motivo che vi sono forti spinte alla ricerca di un trattamento efficace per questa indicazione.

«In recenti metanalisi, gli antialdosteronici hanno dimostrato di ridurre le ospedalizzazioni e migliorare la qualità di vita anche nei pazienti con HFpEF, rallentando il rimodellamento sfavorevole del ventricolo sinistro, riducendo la disfunzione diastolica, la rigidità ventricolare e le aritmie sopra- e ventricolari» spiega Sinagra. Ecco i principali studi in questa popolazione.
Aldo-DHF (Aldosterone receptor blockade in Diastolic Heart Failure14), pubblicato nel 2010 e primo trial clinico su larga scala che ha valutato gli effetti degli MRA nell’HFpEF, ha visto trattati con spironolattone pazienti in classe NYHA II-III, con funzione ventricolare sinistra conservata ed evidenza ecocardiografica di disfunzione diastolica. Rispetto al placebo, l’MRA migliorava significativamente la funzione diastolica ma non si evidenziavano risultati positivi in termini di capacità massima di esercizio o sintomi.

• Nel 2013 il TOPCAT (Treatment Of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist) ha randomizzato pazienti con FE > 45% in classe NYHA II-III a ricevere spironolattone o placebo. Sebbene il gruppo trattato non abbia avuto benefici in termini di mortalità cardiovascolare e ospedalizzazione per tutte le cause, lo spironolattone ha dimostrato di ridurre significativamente le ospedalizzazioni per scompenso e migliorare la qualità di vita valutata con il questionario KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire): risultati particolarmente favorevoli nei sottogruppi a FE più ridotta.

• Nel 2016 l’ALBATROSS Trial (Aldosterone Blockade Early After Acute Myocardial Infarction) ha valutato il beneficio di una terapia precoce con MRA dell’infarto miocardico acuto senza disfunzione ventricolare sinistra. I pazienti trattati con spironolattone non hanno dimostrato benefici in termini di mortalità da ogni causa, arresto cardiaco, aritmie ventricolari significative e comparsa o peggioramento dello scompenso. Però nel sottogruppo di pazienti con infarto miocardico acuto con sovraslivellamento del tratto ST (STEMI) alla presentazione la mortalità era significativamente ridotta dal trattamento precoce con antialdosteronici.

I potenziali effetti collaterali nella titolazione alle massime dosi raccomandate
«Alla luce di queste evidenze, gli MRA sono ormai comunemente utilizzati nello scompenso cardiaco, con un buon profilo di sicurezza. Tuttavia, la titolazione dei farmaci alle dosi massime raccomandate può favorire la comparsa di effetti collaterali, in particolare nei pazienti fragili» rileva Sinagra.

«Riguardo all’iperkaliemia» afferma «sebbene nei grandi trial avvenga soltanto nel 2-11,8% dei pazienti e senza causare complicanze maggiori, nella pratica clinica appare più diffusa, per la minore rigorosità e frequenza del monitoraggio dei pazienti».

«La presenza di insufficienza renale, che spesso coesiste con lo scompenso cardiaco, può essere una condizione limitante l’uso dell’antialdosteronico: valori di filtrato glomerulare inferiori a 30 ml/min/1.73 m2 controindicano gli MRA» aggiunge l’esperto.

«Tuttavia» precisa il clinico«la terapia con spironolattone o eplerenone sembra condurre a un beneficio in termini di riduzione della mortalità cardiovascolare e ospedalizzazione per scompenso cardiaco anche nei pazienti con filtrato inferiore a 60 ml/min/1.73 m2 e disfunzione ventricolare sinistra».

Nei pazienti con disfunzione renale terminale in terapia dialitica, specifica Sinagra, il miglioramento sull’outcome cardiovascolare prodotto dagli MRA sembra mantenersi in termini di mortalità da cause cardiovascolari ma l’uso di tali farmaci in questa sottopopolazione necessita di dati più solidi circa il profilo di sicurezza.

Il valore aggiunto del canrenone in termini di sicurezza e tollerabilità
Nell’ambito della classe degli MRA, il canrenone, si distingue per le sue caratteristiche di maggiore sicurezza e tollerabilità, come ha dichiarato lo stesso Sinagra ai microfoni di PharmaStar in un’intervista a margine della presentazione.

«Si tratta di un metabolita dello spironolattone che ha l’interessante capacità di garantire la stessa potenza di inibizione dei recettori per i mineralcorticoidi senza presentare alcuni inconvenienti segnatamente legati all’azione antitestosteronica dello spironolattone» afferma il clinico.

«Tale azione si determina in quanto il sequestro del citocromo P450 che è utilizzato per il metabolismo a canrenone fa sì nei soggetti trattati non si riducano livelli di testosterone, che non ci sia affinità per i recettori progestinici e, quindi, siano meno rappresentati fenomeni come ginecomastia (8-9% nello studio originale RALES con spironolattone e invece 1% con canrenone) nei maschi oppure, nelle donne, tumefazione dolorosa delle mammelle o irregolarità del ciclo mestruale».

La marcata sottoprescrizione degli MRA evidenziata da analisi di registro
Lo specialista giunge al punto cruciale della sua relazione: la questione della sottoprescrizione degli MRA.
«Negli Stati Uniti» spiega «un’analisi estrapolata dal registro GWTG-HF (Get With The Guidelines – Heart Failure) dell’American Heart Association – su dati riferiti al periodo da gennaio 2005 a dicembre 2007, a distanza di 6-8 anni dalla pubblicazione dello studio RALES - ha evidenziato come solo il 32,5% dei 12565 pazienti eleggibili ricevesse un trattamento con MRA al momento della dimissione da un ricovero per scompenso cardiaco».

La situazione europea è invece differente. Infatti, afferma Sinagra «i dati del registro ESC-HF-LT (ESC-Heart Failure-Long Term Registry) per gli anni 2011-2013 indicano che il 59% dei 7041 pazienti con scompenso cardiaco (e il 67% di quelli con HFrEF) è trattato con MRA; di questi, solo il 30.5% riceve un dosaggio ottimizzato».
I motivi più importanti della ridotta prescrizione degli antialdosteronici si possono ricondurre a iperkaliemia (11.9%), disfunzione renale (9.7%) e ginecomastia (2%), ma nella maggior parte dei casi la ragione non è conosciuta (46.9%), sostiene.

«La marcata sottoprescrizione dei farmaci per lo scompenso è stata valutata anche nel trial europeo BIOSTAT-CHF, condotto dal 2010 al 2014 con l'obiettivo di ottimizzare la terapia con ACE-inibitori/sartani e betabloccanti nei pazienti con HFrEF» ricorda ancora lo specialista.
«Dei 2516 pazienti coinvolti, 1325 erano eleggibili al trattamento con MRA, ma di questi solo il 56% riceveva il farmaco al momento dell'arruolamento, e il 63% a 9 mesi di follow-up dopo l'ottimizzazione terapeutica».

La realtà italiana inquadrata dall’osservatorio ARNO
«Nella realtà italiana, il più recente ed esteso registro su pazienti con scompenso cardiaco è l’osservatorio ARNO, che raccoglie dati su 41.413 pazienti, ricavati da database amministrativi» prosegue Sinagra.

«L’analisi di tali dati ha messo in luce una marcata sottoprescrizione dei farmaci per lo scompenso cardiaco, con solo il 66%, 52% e 42% dei pazienti trattati rispettivamente con ACE-Inibitori/sartani, beta-bloccanti e MRA» evidenzia il cardiologo.

«Gli autori sottolineano come le caratteristiche della popolazione che si incontra nella pratica clinica quotidiana siano diverse rispetto a quelle dei pazienti inclusi nei trial, in cui le comorbilità più importanti sono spesso criteri di esclusione» riporta.

In ogni caso, conclude Sinagra, «queste possibili problematiche, seppure rilevanti, non dovrebbero scoraggiare la prescrizione di farmaci che hanno dimostrato di influire sull’outcome e sulla prognosi dei malati con solide evidenze. Al clinico spetta il compito di adattare le strategie terapeutiche in base alla complessità clinica del singolo paziente, secondo i più attuali principi della medicina personalizzata».

Sinagra G. I farmaci Antagonisti del Recettore dei Mineralcorticoidi nello Scompenso Cardiaco Cronico. Conoscere e Curare il Cuore 2018, Firenze, 16 marzo 2018.