Per il trattamento della dislipidemia le linee guida raccomandano l’uso delle statine, ma gli anticorpi monoclonali mirati alla proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9), meglio noti come anti-PCSK9, costituiscono un nuovo promettente approccio per la riduzione dei lipidi sierici. Una review sistematica con meta-analisi pubblicata online sugli Annals of Internal Medicine, conferma che gli anticorpi anti-PCSK9 appaiono sicuri ed efficaci nei pazienti adulti con dislipidemia.

«La PCSK9 è un enzima che svolge un ruolo importante nel metabolismo lipidico, modulando la densità dei recettori del colesterolo-LDL in diversi organi» ricordano gli autori, guidati da Eliano Pio Navarese, della Divisione di Cardiologia, Pneumologia e Medicina Vascolare dell’Univeristà Heinriche Heine di Düsseldorf (Germania).

In dettaglio, il meccanismo d’azione degli anti-PCSK9
«L'enzima è sintetizzato nel nucleo, e dopo clivaggio autocatalitico intramolecolare del suo prosegmento N-terminale nel reticolo endoplasmatico, è secreto dagli epatociti, dove si lega ai recettori del colesterolo-LDL circostanti» spiegano. «Il complesso è poi oggetto di endocitosi e degrado della sua intera struttura in lisosomi. Questa funzione fisiologica porta a una relazione inversa tra il livello di PCSK9 nel sangue e il numero di recettori per le LDL.  L’inibizione della PCSK9 impedisce la degradazione dei recettori-LDL all'interno dei lisosomi e mantiene il riciclo dei recettori-LDL sulla superficie degli epatociti».

«Ogni recettore si ricicla normalmente circa 150 volte. Così, il legame dell’anticorpo monoclonale al PCSK9 ne inibisce le funzioni, impedendo il legame al recettore del colesterolo-LDL e la successiva degradazione lisosomiale dei recettori-LDL» proseguono gli autori. «Il riciclo del recettore-LDL è salvaguardato, con un conseguente aumento della densità recettoriale sulla superficie degli epatociti e della clearance del colesterolo-LDL».

Studi randomizzati e controllati (RCT) hanno dimostrato marcate riduzioni dei livelli di colesterolo-LDL quando gli anticorpi anti-PCSK9 vengono somministrati a fronte della mancata somministrazione di tali anticorpi (a confronto: placebo o ezetimibe). «Gli inibitori PCSK9 sono attualmente in fase di revisione normativa, sulla base dei dati di efficacia e sicurezza raccolti dagli studi per ridurre i livelli sierici di colesterolo-LDL» affermano Navarese e colleghi.

Il metodo utilizzato nella revisione e nella meta-analisi
Lo scopo della ricerca era quello di valutare l’efficacia e la sicurezza degli anticorpi anti-PCSK9 in adulti ipercolesterolemici. «Abbiamo utilizzato metodi consolidati, raccomandati dalle linee guida Cochrane per condurre le meta-analisi e abbiamo riportato i nostri risultati secondo lo statement PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses)».

«Le ricerche di studi sono state effettuate su MEDLINE, Registro Centrale Cochrane
dei Trial Controllati, Google Scholar, Embase, TCTMD, EuroPCR, ClinicalTrials.gov, Clinical Trial Results, PCSK9 Education and Research Forum e il sito dell’American College of Cardiology, oltre che sui proceedings dei maggiori congressi; il tutto fino al 4 aprile 2015» dichiarano i ricercatori.

Il criterio di inclusione principale era costituito da un trial randomizzato controllato (RCT) di fase 2 o 3 RCT in cui erano messi a confronto gli anticorpi anti-PCSK9 con la loro mancata somministrazione in adulti con ipercolesterolemia, con riferiti gli outcome clinici. «Gli endpoint clinici primari erano la mortalità e la mortalità cardiovascolare» proseguono Navarese e collaboratori.

Gli endpoint secondari erano: infarto del miocardio, angina instabile, aumentato livello sierico di creatin chinasi e gravi eventi avversi. Gli endpoint di efficacia erano costituiti da variazione percentuale rispetto al basale di livelli di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) e ad alta densità (HDL-C); endpoint secondari di efficacia erano: variazioni rispetto al basale dei livelli di colesterolemia totale e della lipoproteina(a). Due ricercatori, che non erano stati coinvolti in alcuno degli studi selezionati, hanno riassunto in modo indipendente i dati utilizzati in form prespecificati.

I risultati della meta-analisi: dati numerici

Sono stati inclusi 24 RCT comprendenti complessivamente 10.159 pazienti. Rispetto all’assente somministrazione di anti-PCSK9 il trattamento con anticorpi PCSK9 ha portato a una notevole riduzione dei livelli di LDL-C (differenza: -47,49% [95% CI: da -69,64% a -25,35%]; p <0,001) e di altre frazioni lipidiche aterogeniche e ha ridotto la mortalità per tutte le cause (odds ratio [OR]: 0,45 [95%CI: 0,23-0,86]; p = 0.015) e la mortalità cardiovascolare (OR: 0,50 [95%CI: 0,23-1,10]; p = 0.084).

Anche il tasso di infarto miocardico è risultato significativamente ridotto con l'uso di anticorpi anti-PCSK9 (OR: 0,49 [95%CI: 0,26-0,93]; p = 0,030), e sono stati ridotti gli aumenti di livello della creatin chinasi sierica (OR: 0,72 [95%CI: 0,54-0,96]; p = 0.026). Non si è infine registrato un incremento di gravi eventi avversi con la somministrazione di anti-PCSK9.

Le considerazioni degli autori

Le principali conclusioni tratte dallo studio sono che, a confronto con la mancata somministrazione degli anti-PCSK9, il loro uso si è associato a: 1) minori probabilità di mortalità per tutte le cause e infarto del miocardio, con una riduzione statisticamente non significativa della mortalità cardiovascolare; 2) minore incremento dei livelli sierici di creatin chinasi; 3) nessun aumento di gravi eventi avversi; 4) marcata riduzione delle frazioni lipidiche aterogeniche.

«Il nostro studio su larga scala è il primo a dimostrare un beneficio in termini di mortalità con questi nuovi agenti» sottolineano Navarese e colleghi. «I meccanismi di miglioramento della sopravvivenza nei pazienti trattati con anti-PCSK9 non sono chiari ma possono essere correlati con l'efficacia di questi agenti nella riduzione dei livelli dei lipidi in particolare [LDL-C, non-HDL-C e lipoproteina (a)], e può anche essere influenzato da ridotti tassi di infarto miocardico dovuti a stabilizzazione della placca».

«Nessun RCT relativo a un singolo anti-PCSK9 è stato ancora alimentato per mostrare un effetto su eventi e mortalità cardiovascolare, ma la nostra meta-analisi su 10.159 pazienti con un follow-up medio di 44,6 settimane ha rilevato che il trattamento con anticorpi anti-PCSK9 ha ridotto le probabilità di morte per tutte le cause» rimarcano gli autori.

«Anche la riduzione media del 25% dei livelli lipoproteina (a) – che contribuisce alla formazione di placche aterosclerotiche - evidenziata nella nostra meta-analisi, può aver contribuito ai benefici osservati del farmaco» aggiungono. Lo stesso discorso vale per l'aumento della creatin chinasi
che si è verificato meno spesso nei soggetti trattati con anti-PCSK9.

«Sono in corso studi che dovrebbero fornire ulteriori dati sulla sicurezza dei questa strategia innovativa e sul rapporto tra minori livelli di LDL-C e il tasso di eventi cardiovascolari. In particolare, questi studi dovrebbero convalidare o confutare i risultati sulla mortalità che, se confermati, potrebbe avere un profondo influsso sulla salute pubblica» concludono gli autori.

Arturo Zenorini

Navarese EP, Kolodziejczak M, Schulze V, et al. Effects of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Antibodies in Adults With Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med, 2015 Apr 28. [Epub ahead of print]
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