HFrEF: alte e basse dosi di ACE-inibitori, sartani e beta-bloccanti. Efficacia e sicurezza a confronto

Nel trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca (HF) e ridotta frazione d'eiezione (HFrEF) Ŕ sempre opportuno iniziare con basse dosi di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) o bloccanti dei recettori dell'angiotensina (ARB) e proseguire con una sovratitolazione soltanto se il paziente tollera aumenti di dose. ╚ la conclusione di una revisione sistematica e meta-analisi sull'argomento pubblicata su "PLoS One".

Nel trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca (HF) e ridotta frazione d’eiezione (HFrEF) è sempre opportuno iniziare con basse dosi di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) o bloccanti dei recettori dell'angiotensina (ARB) e proseguire con una sovratitolazione soltanto se il paziente tollera aumenti di dose. È la conclusione di una revisione sistematica e meta-analisi sull’argomento pubblicata su “PLoS One”.

Le attuali linee guida per l’HF raccomandano la titolazione degli ACEI/ARB e dei beta-bloccanti (BB) per le dosi target utilizzate negli studi clinici randomizzati controllati (RCT) verso placebo, ricordano gli autori, guidati da James P. Cormack, della Faculty of Pharmaceutical Sciences, University of British Columbia, Vancouver (Canada).

«Nonostante esista un certo numero di RCT che confrontano dosi diverse (cioè più alte rispetto a dosi più basse) di ACEI, ARB e BB, gli effetti sull'efficacia e sulla sicurezza dei dosaggi più elevati rispetto a quelli più bassi non sono chiari» proseguono.

«Per questo motivo, abbiamo eseguito una revisione sistematica e una meta-analisi per valutare l'efficacia e la sicurezza delle dosi più elevate rispetto a quelle più basse di ACEI, ARB e BB nei pazienti con HFrEF» spiegano.

Meta-analisi condotta su 14 trial clinici randomizzati
I ricercatori hanno cercato - su MEDLINE, Embase e il Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) tramite Ovid dall'origine al 25 aprile 2018 e opentrials.net e clinicaltrials.gov - studi rilevanti che avevano confrontato differenti dosi di farmaci nell’HF.

«Abbiamo analizzato gli studi in base alla classe di farmaco (ACEI, ARB e BB) per i risultati di efficacia: mortalità per tutte le cause, mortalità cardiovascolare, ospedalizzazioni per tutte le cause, ospedalizzazioni per HF, peggioramento dell'HF» specificano. «Per i risultati di sicurezza, abbiamo raggruppato le prove all'interno e attraverso le classi di farmaci».

«La nostra meta-analisi consisteva di 14 RCT» riprendono Cormack e colleghi. «La qualità dell'evidenza per gli ACEI e gli ARB è stata valutata, utilizzando i criteri GRADE, come generalmente moderata per l'efficacia e alta per gli effetti avversi, mentre la qualità complessiva per i BB era molto bassa».

Nell’arco di circa 2-4 anni, le dosi più alte di ACEI, ARB o BB rispetto alle dosi più basse delle stesse classi non hanno ridotto in modo significativo la mortalità per tutte le cause [rischio relativo (RR) per gli ACEI: 0,94 (intervallo di confidenza al 95% 0,87-1,02), ARB: 0,66 (0,87-1,04), BB: 0,25 (0,06-1,01)] né le ospedalizzazioni per tutte le cause [RR per gli ACEI: 0,94 (0,86-1,02), ARB: 0,98 (0,93-1,04), BB: 0,93 (0,39-2,24)].

«Tuttavia», sottolineano i ricercatori «tutte le stime puntuali hanno favorito le dosi più elevate». In particolare, riportano, dosi più elevate di ARB hanno ridotto significativamente l'ospedalizzazione per scompenso cardiaco [RR 0,89 (0,80-0,99), riduzione assoluta del rischio (ARR) -2,8%] e dosi più elevate di ACE e ARB hanno ridotto in modo significativo il peggioramento dell'HF [rispettivamente RR 0,85 (0,79-0,92), ARR - 5,1% e 0,91 (0,84 -0,99), -ARR 3,2%] rispetto alle dosi più basse.

«Nessuna delle differenze tra le dosi più elevate rispetto a quelle inferiori per i BB era significativa; tuttavia, la precisione delle evidenze era bassa» osservano Cormack e colleghi.

«Dosi più elevate di questi farmaci rispetto a dosi più basse hanno aumentato il rischio di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi, ipotensione, capogiri e, nel caso specifico di ACEI e ARB, si è avuto un aumento di fenomeni di iperkaliemia e di elevazione della creatinina sierica» precisano gli autori. «L'aumento assoluto dei danni per effetti avversi è variato da circa il 3 al 14%».

Pazienti da coinvolgere nella sovratitolazione
«Le prove relative al confronto tra dosi più basse e più alte di farmaci nell’HFrEF sono scarse e imprecise» scrivono i ricercatori.
In ogni caso, precisano, «dosi più elevate di ACEI e ARB riducono il rischio di peggioramento dell'HF rispetto a dosi più basse, e dosi più elevate di ARB riducono anche il rischio di ospedalizzazione per HF».

«Gli effetti delle dosi più elevate rispetto a quelle più basse di questi agenti su altri esiti, così come l'impatto di dosaggi più elevati rispetto a quelli più bassi dei BB su qualsiasi outcome di efficacia, rimangono poco chiari» aggiungono.

Inoltre, rilevano, «dosi più elevate aumentano significativamente il rischio di ipotensione e di effetti avversi specifici degli agenti (per esempio iperkaliemia, tosse, aumento della creatinina) rispetto a dosi più basse».

«Questi risultati» concludono Cormack e colleghi «rafforzano le raccomandazioni secondo cui occorre iniziare la terapia con questi farmaci a basse dosi, coinvolgere i pazienti nelle decisioni di titolazione della dose, monitorare attentamente gli effetti avversi dopo i cambiamenti di dose e non essere contrari a ridurre le dosi quando sorgono problemi di tollerabilità».

Giorgio Ottone

Turgeon RD, Kolber MR, Loewen P, et al. Higher versus lower doses of ACE inhibitors, angiotensin-2 receptor blockers and beta-blockers in heart failure with reduced ejection fraction: Systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2019 Feb 28;14(2):e0212907. doi: 10.1371/journal.pone.0212907.
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