Icosapent etile, benefici cardiovascolari guidati solo dai livelli sierici dell'acido eicosapentaenoico. #ACC2020

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Presentata durante l'edizione "virtuale" dell'American College of Cardiology 2020 Scientific Session (ACC.20)/World Congress of Cardiology (WCC), una nuova analisi dello studio REDUCE-IT conferma che la riduzione degli eventi cardiovascolari (CV) osservati nello studio con icosapent etile, una formulazione ad alta resistenza di acido eicosapentaenoico (EPA) purificato, erano direttamente correlati ai livelli sierici di EPA durante il trattamento e non a una diminuzione dei livelli di trigliceridi come era stato originariamente anticipato.

Presentata durante l’edizione “virtuale” dell'American College of Cardiology 2020 Scientific Session (ACC.20)/World Congress of Cardiology (WCC), una nuova analisi dello studio REDUCE-IT conferma che la riduzione degli eventi cardiovascolari (CV) osservati nello studio con icosapent etile, una formulazione ad alta resistenza di acido eicosapentaenoico (EPA) purificato, erano direttamente correlati ai livelli sierici di EPA durante il trattamento e non a una diminuzione dei livelli di trigliceridi come era stato originariamente anticipato.

«I benefici rilevati nel REDUCE-IT non possono essere spiegati in base al grado di cambiamenti indotti sui valori di trigliceridi o altri biomarcatori come il colesterolo-LDL o la proteina C-reattiva (CRP). Sono soltanto i livelli di EPA (acido grasso essenziale polinsaturo appartenente alla famiglia degli omega-3) in corso di trattamento a essere fortemente correlati a tali benefici» ha detto il primo ricercatore Deepak Bhatt, del Brigham and Women's Hospital di Boston, Massachusetts.

Tutte le associazioni rilevate nella nuova analisi dello studio REDUCE-IT
Lo studio REDUCE-IT, pubblicato nel 2018, ha arruolato 8.179 pazienti che avevano un elevato rischio CV già trattato con statine. È emerso che una dose elevata di icosapent etile (4 g al giorno) ha ridotto il tasso di eventi CV del 25% a una mediana di 4,9 anni di follow-up.

Prima del REDUCE-IT, l’icosapent etile era approvato per il trattamento di pazienti con livelli sierici di trigliceridi superiori a 500 mg/dL ed era previsto che avrebbe portato benefici a una popolazione più ampia di pazienti a rischio CV principalmente attraverso la riduzione della trigliceridemia, ha spiegato Bhatt. «Tuttavia», ha ribadito ,«l'analisi attuale ha trovato che la parte preponderante del grande beneficio CV del farmaco è dovuta ai livelli di EPA raggiunti, e non all'abbassamento dei trigliceridi».

«I cambiamenti nei livelli di trigliceridi e altri marcatori di rischio CV, tra cui LDL, HDL, apoB e CRP, sembrano essere responsabili di una parte significativamente minore del beneficio complessivo osservato» ha specificato Bhatt. «La riduzione dei livelli di trigliceridi ha contribuito solo per 2 punti percentuali alla riduzione complessiva di 25 punti percentuali degli eventi clinici osservati nello studio».

«L'endpoint primario, l'endpoint secondario chiave, la morte CV e persino la mortalità per tutte le cause sono stati tutti significativamente ridotti da livelli più elevati di EPA in trattamento» ha osservato. «Allo stesso modo, si è rilevata anche una relazione forte e significativa tra i livelli di EPA in trattamento e un minor rischio di infarto mortale e non fatale, ictus fatale e non fatale, rivascolarizzazione coronarica e ricovero in ospedale per angina instabile».

«Gli endpoint terziari hanno visto una correlazione significativa tra i livelli di EPA in trattamento e la morte cardiaca improvvisa e l'arresto cardiaco, come è stato osservato nello studio generale» ha continuato Bhatt. Inoltre, ha commentato, mentre l'insufficienza cardiaca era numericamente più bassa nel gruppo icosapent etile, ma non in modo significativo, ora per la prima volta stiamo assistendo a un'associazione tra livelli più elevati di EPA in trattamento e minor rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.

L'associazione significativa tra i livelli di EPA raggiunti e il minor rischio di eventi CV è stata osservata in entrambi i principali sottogruppi dello studio: quello con malattie CV consolidate ( coorte di prevenzione secondaria) sia quelli con diabete e altri fattori di rischio (coorte di prevenzione primaria ad alto rischio). Bhatt ha anche riferito che il rischio di eventi CV non era correlato alle concentrazioni sieriche di base di EPA e che l'icosapent etile ha aumentato i livelli di EPA nel siero di circa quattro volte.

«È importante sottolineare che questi benefici sembrano essere mediati attraverso i livelli di EPA, e per quanto possiamo dire dagli studi scientifici di base, questi benefici sono specifici per l'EPA e non possono essere generalizzati ad altre formulazioni EPA al di là dell’icosapent etile o dell'altro acido grasso omega-3 impiegato in precedenza in associazione, ovvero l’acido docosaesaenoico (DHA)» ha dichiarato Bhatt.

I vantaggi rispetto all’integrazione alimentare
Dato che il beneficio è legato alla concentrazione sierica di EPA, ciò potrebbe applicarsi ad altri prodotti in grado di dare simili livelli di EPA, è stato osservato al termine della presentazione.

«L'EPA al basale era in un range relativamente ristretto e l’icosapent etile ha aumentato i livelli del 400%. Non è possibile raggiungere questo tipo di livelli mangiando moltissimo pesce» ha risposto Bhatt. «E in termini supplementazione con integratori alimentari, il punto è che il numero di pillole che si dovrebbero assumere per arrivare comunque a valori mai vicino a questi livelli di EPA andrebbe da 20 a 30 pillole al giorno».

«Inoltre c'è il rischio che altre molecole in queste pillole, come il DHA, possano effettivamente contrastare il beneficio di EPA, oltre al contenuto di altri grassi saturi, che renderebbe ancora più improbabile raggiungere questi tipo di livelli sierici di EPA».

Bhatt ha ricordato che lo studio STRENGTH - che stava testando una miscela di 4 g/die di DHA ed EPA - è stato interrotto perché era improbabile che soddisfacesse il suo endpoint primario. «Non ha raggiunto i livelli elevati di EPA come si è verificato con icosapent etile in REDUCE-IT, e il DHA potrebbe aver controbilanciato alcuni dei vantaggi di EPA» ha aggiunto.

È possibile aspettarsi benefici ancora maggiori con dosi più elevate di EPA? «Abbiamo studiato solo la dose di 4g/die in due somministrazioni ai pasti» ha risposto Bhatt. «Questa è stata la dose “vincente” che ha fornito l'elevato grado di riduzione del rischio che abbiamo visto nello studio. È possibile che dosi più elevate possano causare un beneficio CV ancora superiore: certamente è una strategia che potrebbe essere degno di studio».

Effetti pleiotropici degli omega-3
È stato ricordato come gli studi sulle combinazioni a dosi più basse di EPA/DHA - come l’ASCEND e il VITAL, pubblicati nel 2018 - che utilizzavano una combinazione di 1 g dei due oli omega-3, non fossero riusciti a mostrare un beneficio in termini di riduzione degli eventi CV.

Ci si chiede allora se il beneficio derivante dall’EPA è specificamente legato agli effetti di abbassamento dei lipidi, cosa che non sembrerebbe confermata alla luce della presente analisi, o se si tratta di altri effetti pleiotropici, per esempio antinfiammatori, o di un effetto a valle su altri target che devono ancora essere chiariti.

In effetti, ha detto Bhatt, «ci sono diversi effetti a valle dell'EPA, come la stabilizzazione delle membrane cellulari, che possono spiegare parte di ciò che abbiamo visto nel REDUCE-IT, tra cui una significativa riduzione dell'arresto cardiaco e della morte cardiaca improvvisa». In particolare, ha aggiunto, «gli acidi grassi omega-3 modulano la differenziazione delle cellule T e danno origine a varie prostaglandine e mediatori lipidici specializzati che promuovono la risoluzione delle lesioni tissutali e dell'infiammazione ».

«L'EPA e il DHA» però «differiscono nei loro effetti su struttura della membrana, tassi di ossidazione dei lipidi, biomarcatori infiammatori e funzione endoteliale, nonché per distribuzione nei tessuti» ha aggiunto. Un'osservazione particolarmente interessante è che «le placche umane incorporano prontamente l'EPA, il che può renderle meno propense a innescare eventi clinici».

Da notare, infine, che nello studio REDUCE-IT i pazienti randomizzati a icosapent etile avevano tassi più elevati di sanguinamento maggiore (2,6% vs 2,1%), un dato che non ha peraltro raggiunto la significatività statistica. È possibile comunque che si debba cercare una dose ottimale inferiore e, in effetti, Bhatt ha confermato analisi di questo tipo sono già in corso.

American College of Cardiology 2020 Scientific Session (ACC.20)/World Congress of Cardiology (WCC): Abstract 20-LB-20501-ACC.