Cardio

Ictus ischemico, delude chelante dello zinco

Un agente chelante dello zinco che era parso promettente nei primi studi non è riuscito a migliorare gli outcome nei pazienti con ictus ischemico acuto in uno studio di fase III controllato e randomizzato, lo studio MACSI, che di conseguenza è stato interrotto in anticipo. Il lavoro è appena stato pubblicato su Stroke ed è opera di un team internazionale, coordinato da Kennedy Lees, dell'Università di Glasgow, in Scozia. I risultati inoltre sono stati presentati all’International Stroke Conference a Honolulu.


Lo studio mostra che, a 90 giorni dall’ictus, la distribuzione dei punteggi della scala Rankin modificata è risultata simile nei pazienti trattati con il chelante, noto come DP-B99, e nei controlli, trattati con placebo (P = 0,21). Analogamente, anche i tassi di mortalità e l’incidenza degli eventi avversi non hanno mostrato differenze significative tra i due gruppi.


"Nonostante gli incoraggianti dati preclinici e di fase II, DP-B99 non ha mostrato nessuna evidenza di efficacia nel trattamento dell’ictus ischemico nell’uomo" scrivono gli autori.


Si pensava che DP-B99 potesse avere effetti neuroprotettivi o neuroriparativi perché è un chelante dello zinco , il quale ha ruoli sia di segnalazione sia neurotossici diretti e potrebbe essere implicato nei processi dannosi che hanno luogo durante l'ischemia.


In uno studio di fase IIb, questo agente era stato ben tollerato e aveva prodotto un miglioramento significativo su un outcome secondario, specialmente nei pazienti con ictus moderatamente gravi (cioè con un punteggio della scala NIHSS compreso tra 10 e 16) e con caratteristiche suggestive di un danno corticale. Il trial, tuttavia, non aveva mostrato alcun effetto sull’outcome primario, cioè la variazione del punteggio della scala NIHSS.


Lo studio MASCI è stato effettuato per confermare l'efficacia del chelante in questo gruppo selezionato di pazienti e gli autori hanno scelto un endpoint primario diverso (la variazione del punteggio della scala Rankin modificata), per via di alcune perplessità sorte in merito all’uso come outcome della variazione del punteggio della scala NIHSS.


Lo studio ha coinvolto pazienti trattati entro 9 ore dall'esordio dell'ictus che non erano stati sottoposti alla terapia trombolitica endovena o alla terapia endovascolare. Tutti avevano un punteggio basale della scala NIHSS compreso trai 10 e 16 e almeno una caratteristica indicativa di danno corticale, tra cui un disturbo del  linguaggio, un difetto del campo visivo o trascuratezza.


I pazienti sono stati trattati con DP-B99 o placebo endovena somministrati per 4 giorni consecutivi a un dosaggio di 1,0 mg/kg/ infusi nell’arco di 2 ore.


Anche se il protocollo prevedeva l’arruolamento di 770 pazienti, il trial è stato interrotto a quota 446 dopo che un analisi ad interim dei dati ha decretato l’inutilità del portare avanti la sperimentazione.


Oltre all’assenza di una differenza significativa sull’endpoint primario, la percentuale di pazienti che hanno recuperato fino ad avere un punteggio della scala Rankin modificata di 0 o 1 è risultata bassa nel gruppo DP-B99 che nel gruppo di controllo (20,6% contro 28,8%), anche se la differenza non ha raggiunto la significatività statistica (P = 0,10).


Allo stesso modo, la percentuale di pazienti che hanno recuperato in base a un punteggio NIHSS di 1 o più basso è stata numericamente più bassa, seppure non in modo significativo, nel gruppo DP-B99 che nei controlli: 19,3% contro 25,6% (P = 0,26).


Anche la mortalità è stata simile nei due gruppi: 16,5% contro 15,1% (P = 0,025)


Per spiegare l’insuccesso, gli autori avanzano l’ipotesi che DP-B99 non sia riuscito a migliorare gli outcome, perché i pazienti già sottoposti alla terapia trombolitica e quelle idonei ad altri tipi di riperfusione erano stati esclusi dal campione. Ciò ha inevitabilmente allungato il tempo intercorso tra l’esordio dei sintomi e l'inizio di tempo di trattamento e potrebbe aver contribuito alla selezione di pazienti con una limitata reversibilità del danno ischemico.


K. Lees, et al. Results of membrane-activated chelator stroke intervention randomized trial of DP-b99 in acute ischemic stroke. Stroke 2013; DOI: 10.1161/STROKEAHA.111.000013.
http://stroke.ahajournals.org/content/early/2013/02/07/STROKEAHA.111.000013.abstract