Il colesterolo-LDL causa l'aterosclerosi CV. Lo ribadisce con forza un nuovo documento di consenso EAS

Una nuova dichiarazione di consenso della European Atherosclerosis Society (EAS) - presentata a Praga nel corso del Congresso annuale dell'associazione e contestualmente pubblicata online sull'European Heart Journal - ribadisce che le prove coerenti provenienti da numerosi studi genetici e clinici di differente tipo, dimostrano inequivocabilmente che le lipoproteine a bassa densità (LDL) causano la malattia aterosclerotica cardiovascolare (ASCVD).

Una nuova dichiarazione di consenso della European Atherosclerosis Society (EAS) – presentata a Praga nel corso del Congresso annuale dell’associazione e contestualmente pubblicata online sull’European Heart Journal - ribadisce che le prove coerenti provenienti da numerosi studi genetici e clinici di differente tipo, dimostrano inequivocabilmente che le lipoproteine a bassa densità (LDL) causano la malattia aterosclerotica cardiovascolare (ASCVD).

«Esiste un'associazione lineare tra il colesterolo-LDL assoluto e il rischio cardiovascolare (CV) e questa associazione è indipendente da altri fattori di rischio CV» ha dichiarato in una ‘late-breaking session’ del Congresso EAS John W. Chapman, dell’Ospedale universitario Pitié-Salpétrière di Parigi.

Perché si è sentita la necessità di ritornare sull'argomento
Mentre il colesterolo-LDL (LDL-C) da tempo è stato implicato come importante fattore di rischio CV modificabile, Chapman ha sottolineato che si è resa necessaria una valutazione della totalità delle prove perché alcuni studiosi avevano avanzato il dubbio che l’LDL-C fosse semplicemente un biomarcatore. In effetti, ha rilevato, anche gli enti regolatori di tutto il mondo continuano a fare riferimento all’LDL-C come a un marker surrogato o come a un biomarcatore di rischio CV.

Inoltre, secondo Christopher Packard dell’Università di Glasgow, tra gli estensori del testo (che vede come senior author Alberico L. Catapano, Past-President EAS e docente di Farmacologia all’Università degli Studi di Milano) – la stesura del documento si è resa necessaria perché si era notata «una deriva dalla base scientifica nello scrivere linee guida e anche nella stampa laica e popolare».

«Sembra che ci sia uno scollegamento tra quanto abbiamo capito circa il ruolo dell’LDL-C come ‘driver’ del processo aterosclerotico e quello che altre persone stanno intendendo, ovvero che il colesterolo non faccia realmente parte del problema e che sia la parete arteriosa a guidare tutto» ha detto Packard.

Raccogliendo ogni evidenza in un unico testo, ha aggiunto, si spera che questo sarà utilizzato nelle discussioni con i decisori, i media e altri organismi di esperti per assicurare che tutti siano sulla stessa linea per quanto riguarda il ruolo dell’LDL-C.

La dimostrazione del nesso di causalità
«Negli studi clinici, il carico plasmatico delle LDL è di solito stimato mediante la determinazione del livello di colesterolo LDL (LDL-C)» premettono gli esperti nel documento. Le mutazioni genetiche rare che causano la ridotta funzionalità del recettore delle LDL portano a un aumento significativamente più elevato di LDL-C e a un aumento dose-dipendente del rischio di ASCVD mentre varianti rare che portano a valori più bassi di LDL-C sono associate a un rischio corrispondentemente minore di ASCVD, aggiungono.

Gli autori hanno quindi valutato se l'associazione tra LDL e ASCVD soddisfacesse i criteri di causalità valutando la totalità delle prove tratte da meta-analisi separate di oltre 200 studi (genetici, di coorte epidemiologici prospettici, di randomizzazione mendeliana e randomizzati di terapie per ridurre le LDL) su un totale di più di 2 milioni di partecipanti con oltre 20 milioni di anni-persona di follow-up e oltre 150.000 eventi CV.

L’elaborazione complessiva ha dimostrato «un’associazione log-lineare dose-dipendente tra la grandezza assoluta dell'esposizione dell’apparato vascolare all’LDL-C e il rischio di ASCVD. Questo effetto, inoltre, sembra aumentare con l'incremento della durata di esposizione all’LDL-C».

«Entrambi gli studi genetici e di intervento randomizzati» aggiungono gli autori «dimostrano costantemente che qualsiasi meccanismo di abbassamento della concentrazione plasmatica di particelle LDL riduce il rischio di eventi ASCVD in modo proporzionale alla riduzione assoluta di LDL-C e alla durata cumulativa dell'esposizione a bassi livelli di LDL, a condizione che la riduzione ottenuta di LDL-C sia in linea con la riduzione del numero di particelle di LDL e che non vi siano deleteri effetti competitivi fuori target».

Implicazioni per le ipercolesterolemie familiari
Insieme al documento di consenso EAS, rileva Chapman, vi sono tabelle che indicano il potenziale beneficio clinico derivante dall'abbassamento dei livelli di LDL-C nel plasma, a livello di singolo paziente, basate su rischio CV basale, LDL-C e durata della terapia ipolipemizzante.

Una delle implicazioni-chiave del documento – ha puntualizzato - è che nei soggetti con elevato rischio CV è opportuno abbassare l’LDL-C in fase precoce piuttosto che tardiva, specialmente in quelli con ipercolesterolemia familiare (FH).

In particolare, Chapman ha sottolineato che livelli elevati di LDL sono molto spesso l'unico fattore di rischio responsabile dell’accelerazione dell’ASCVD nei soggetti con FH. Più in dettaglio, i ricercatori hanno individuato una soglia di carico cumulativo di LDL-C per la malattia coronarica e il decesso.
Per esempio, un bambino con FH omozigote e un valore plasmatico di LDC > 400 mg/dL raggiungerà tale soglia tra i 10 e i 15 anni, rispetto ai 35 anni dei pazienti con FH eterozigote e bassi livelli di LDL e, tipicamente, al sesto decennio delle persone senza FH.

Il significato delle tre vie farmacologiche ipolipemizzanti
Gli esperti del gruppo che ha redatto il documento di consenso hanno anche riferito che le prove accumulate da più di 30 studi randomizzati, in gran parte condotti con statine, hanno dimostrato costantemente che la riduzione dell’LDL-C riduce il rischio di eventi CV e che questo beneficio è proporzionale alla riduzione assoluta dell’LDL-C stesso.

È stato inoltre fatto notare che le terapie che agiscono per ridurre i livelli di LDL, quali ezetimibe e gli inibitori della PCSK9, agiscono attraverso la via dei recettori delle LDL per aumentarne il numero e, di conseguenza, potenziare la clearance delle LDL.

Pertanto «ora abbiamo tre metodi diversi per abbassare il colesterolo (le statine, l’ezetimibe e gli inibitori della PCSK9) che, in tutti i casi, riducono i livelli di LDL-C ma lo fanno attraverso 'mezzi' comuni» ha commentato, infine, Kausik Ray, del Charing Cross Hospital di Londra e coautore del documento. «Quindi, ancora una volta, ciò fornisce un supporto al fatto che si tratta di un effetto causale».

A.Z.

Bibliografia:
Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J, 2017 Apr 24. [Epub ahead of print]
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