Iniziare evolocumab immediatamente dopo un infarto miocardico, addirittura prima dell'angioplastica coronarica, consente di ottenere una riduzione molto rapida e duratura del colesterolo LDL e porta oltre otto pazienti su dieci al target raccomandato dalle linee guida a un anno.

La strategia non si è però tradotta, nei primi 12 mesi, in una significativa riduzione degli eventi clinici. È il risultato dello studio randomizzato AMUNDSEN, presentato al Congresso ESC 2026 di Monaco e pubblicato contemporaneamente su JAMA.

Dopo l'infarto, il problema è arrivare rapidamente al target
La riduzione intensiva del colesterolo LDL rappresenta uno dei cardini della prevenzione secondaria dopo un infarto miocardico. Il paziente che ha appena avuto un evento coronarico è infatti ad altissimo rischio di recidiva e le raccomandazioni europee prevedono un trattamento ipolipemizzante intensivo, con l'obiettivo di raggiungere livelli di LDL inferiori a 55 mg/dL.

Nella pratica, tuttavia, il percorso è spesso graduale: si parte con una statina ad alta intensità, eventualmente associata ad altri farmaci orali, mentre gli inibitori di PCSK9 vengono generalmente introdotti successivamente se il target non viene raggiunto. Questa strategia può determinare periodi anche prolungati nei quali il paziente rimane al di sopra dell'obiettivo raccomandato.

AMUNDSEN ha provato a capovolgere questo paradigma: perché non utilizzare evolocumab immediatamente, già durante il ricovero per l'infarto?

E, ancora più radicalmente: perché non somministrare la prima dose prima della PCI, direttamente nel contesto della sala di emodinamica?

Evolocumab direttamente prima della PCI
AMUNDSEN è uno studio europeo randomizzato di fase IV, con disegno open-label e valutazione in cieco degli endpoint, che ha coinvolto 2.161 pazienti con infarto miocardico acuto ad alto rischio.

L'età media era di circa 67 anni, il 79% dei partecipanti erano uomini; il 58% aveva uno STEMI e il 42% un NSTEMI. Quasi il 96% è stato sottoposto a PCI.

I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a due strategie.

Nel primo gruppo, 1.087 pazienti hanno ricevuto evolocumab 140 mg per via sottocutanea ogni due settimane per un anno, in aggiunta alla terapia standard. La prima iniezione veniva effettuata prima della PCI.

Gli altri 1.074 pazienti hanno ricevuto la terapia standard, che comprendeva un trattamento ipolipemizzante orale ad alta intensità, con la possibilità di introdurre successivamente un inibitore di PCSK9 quando indicato dalle linee guida.

Al basale oltre il 90% dei pazienti riceveva una terapia ipolipemizzante ad alta intensità e circa il 28% ezetimibe, a testimonianza di un trattamento di fondo già molto aggressivo.

Target LDL raggiunto nell'82% contro il 40%
L'endpoint primario era particolarmente stringente: a 12 mesi il paziente doveva avere contemporaneamente un LDL-C inferiore a 55 mg/dL e una riduzione di almeno il 50% rispetto al valore basale.

Il risultato è stato molto netto.

L'endpoint è stato raggiunto dall'81,6% dei pazienti trattati immediatamente con evolocumab contro il 39,6% di quelli sottoposti alla strategia standard, con un odds ratio aggiustato di 5,54 (IC 95% 4,50-6,82; p<0,001). La differenza assoluta è stata di oltre 42 punti percentuali.

In sostanza, la strategia precoce ha più che raddoppiato la percentuale di pazienti che raggiungevano l'obiettivo lipidico completo.

Ancora più impressionante è la rapidità della risposta.

Già dopo sei settimane, il valore mediano di LDL-C era sceso a 16 mg/dL con evolocumab, rispetto a 56 mg/dL con la terapia standard.

A 12 mesi, inoltre, il 76,5% dei pazienti assegnati a evolocumab presentava LDL-C inferiore a 40 mg/dL, contro appena il 20,6% del gruppo standard.

Numeri che mostrano quanto l'inibizione immediata di PCSK9 possa modificare radicalmente la velocità e l'intensità del controllo lipidico dopo un infarto.

Ma a un anno gli eventi cardiovascolari non diminuiscono
Qui arriva il risultato che rende AMUNDSEN particolarmente interessante. Alla straordinaria differenza nei livelli di LDL non è corrisposta una differenza significativa negli outcome clinici durante il primo anno.

L'endpoint clinico principale – morte per qualsiasi causa o ricovero non programmato per cause cardiovascolari – si è verificato nel 14,6% dei pazienti trattati con evolocumab e nel 15,4% di quelli sottoposti alla terapia standard.

La differenza non è risultata significativa: OR aggiustato 0,94 (IC 95% 0,73-1,19; p=0,59).

Non sono emerse differenze significative neppure considerando altri endpoint cardiovascolari.

Il composito di morte, infarto, ictus/TIA o rivascolarizzazione non programmata si è verificato nel 10,0% contro il 10,9%, mentre morte, infarto o ictus/TIA hanno interessato rispettivamente il 7,2% e il 6,6% dei pazienti.

Un risultato negativo? Non esattamente
È importante interpretare correttamente questo dato.mAMUNDSEN non dimostra che abbassare intensamente l'LDL con evolocumab non riduca gli eventi cardiovascolari. Il beneficio clinico a lungo termine dell'inibizione di PCSK9 nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica è già supportato da precedenti grandi studi di outcome.

La domanda posta da AMUNDSEN era diversa: iniziare evolocumab nel momento stesso dell'infarto, prima della rivascolarizzazione, produce anche un vantaggio clinico molto precoce, osservabile già nel primo anno?

Su questo punto la risposta dello studio è negativa.Gli autori ritengono che il risultato non supporti l'esistenza di un importante effetto clinico acuto, indipendente dalla riduzione dell'LDL, derivante dall'inibizione di PCSK9.

L'interesse per questa possibilità derivava da alcune osservazioni biologiche. Durante la fase acuta dell'infarto aumentano i livelli circolanti di PCSK9 e le statine ad alte dosi possono incrementarli ulteriormente. PCSK9 è stato inoltre associato a processi quali aggregazione piastrinica, attivazione della coagulazione e infiammazione intraplacca. Evolocumab determina una riduzione molto rapida della PCSK9 libera.

Si poteva quindi ipotizzare che somministrare il farmaco immediatamente avesse effetti favorevoli precoci anche oltre la semplice riduzione del colesterolo.

AMUNDSEN non ha trovato evidenze cliniche convincenti a sostegno di questa ipotesi.

Il beneficio della riduzione dell'LDL ha bisogno di tempo
La spiegazione più plausibile è anche relativamente semplice: un anno potrebbe essere troppo poco perché la grande differenza nell'esposizione cumulativa al colesterolo LDL si traduca in una separazione evidente delle curve degli eventi cardiovascolari.

È un concetto sottolineato anche nell'editoriale che accompagna la pubblicazione su JAMA: nella prevenzione cardiovascolare, i vantaggi della riduzione dell'LDL vanno considerati più come una maratona che come uno sprint.

Una riduzione molto rapida del colesterolo non implica necessariamente una riduzione altrettanto rapida degli eventi clinici.

Ed è proprio per questo che il follow-up di 12 mesi rappresenta una limitazione importante quando si cerca di valutare il potenziale beneficio cardiovascolare di una strategia ipolipemizzante più aggressiva.

Lo stesso studio, peraltro, non era dimensionato per stabilire in maniera definitiva se la maggiore riduzione dell'LDL ottenuta con evolocumab avrebbe prodotto un vantaggio clinico negli anni successivi.

La vera domanda: bisogna cambiare la strategia dopo l'infarto?
Da un punto di vista clinico, AMUNDSEN apre quindi una discussione molto interessante. Oggi il trattamento ipolipemizzante dopo un infarto segue prevalentemente un modello stepwise: terapia orale intensiva, controllo dell'LDL e successiva escalation se il paziente non raggiunge il target.

AMUNDSEN dimostra che questo approccio lascia una quota molto consistente di pazienti fuori target: dopo un anno soltanto il 40% dei pazienti gestiti secondo la strategia standard soddisfaceva contemporaneamente i due obiettivi raccomandati di LDL <55 mg/dL e riduzione ≥50%.

Con evolocumab iniziato immediatamente, la percentuale saliva all'82%.

È probabilmente questo il risultato più importante dello studio dal punto di vista della pratica clinica.

Non significa necessariamente che ogni paziente con infarto debba ricevere automaticamente un PCSK9-inibitore in sala di emodinamica. Significa però che aspettare di verificare, passaggio dopo passaggio, l'insuccesso delle terapie precedenti ha un costo: molti pazienti ad altissimo rischio trascorrono mesi con livelli di LDL superiori al target.

Neppure evolocumab porta tutti al target
C'è infine un dato apparentemente secondario, ma interessante: nonostante una strategia estremamente intensiva, circa un paziente su cinque trattato con evolocumab non raggiungeva comunque l'endpoint lipidico completo a un anno.

Come ha osservato il principal investigator Gilles Montalescot, dell'ACTION Study Group e dell'Hôpital Pitié-Salpêtrière di Parigi, l'inizio immediato di evolocumab durante il ricovero migliora sostanzialmente il raggiungimento degli obiettivi di LDL, ma resta necessario sviluppare ulteriori strategie preventive e implementarle precocemente nei pazienti ad alto rischio.

Dal “treat to target” al “treat early”?
È forse questa la domanda lasciata aperta da AMUNDSEN. Per decenni la gestione dell'ipercolesterolemia dopo un evento cardiovascolare è stata costruita intorno al principio del “treat to target” e dell'intensificazione progressiva della terapia.

I nuovi dati suggeriscono che nei pazienti che hanno appena avuto un infarto potrebbe diventare altrettanto importante quanto rapidamente si raggiunge quel target.

AMUNDSEN dimostra che somministrare evolocumab già prima della PCI rende possibile ottenere valori estremamente bassi di LDL nel giro di poche settimane e mantenere il controllo nel tempo. Non dimostra, invece, che questa accelerazione si traduca in meno eventi già nel primo anno.

La questione diventa quindi temporale: il vantaggio clinico emergerà con un'esposizione più lunga a livelli così bassi di LDL? AMUNDSEN non può ancora rispondere a questa domanda. Ma offre un dato difficilmente ignorabile: dopo un infarto è possibile portare rapidamente oltre l'80% dei pazienti al target lipidico raccomandato, invece di lasciare che più della metà rimanga fuori obiettivo seguendo una strategia graduale.

Bibliografia
Montalescot G, Ferrari E, Souteyrand G, et al.; AMUNDSEN Investigators of the ACTION Study Group. LDL Cholesterol Lowering With Evolocumab Before Percutaneous Coronary Intervention for Acute Myocardial Infarction: The AMUNDSEN Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online August 29, 2026. doi:10.1001/jama.2026.17302.

European Society of Cardiology. Immediate evolocumab after a heart attack improves LDL-cholesterol goals but not early cardiovascular outcomes. ESC Congress 2026, Munich, 29 August 2026.

Articolo originale su JAMA

Comunicato ESC sullo studio AMUNDSEN

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