Inibitori PCSK9, meta-analisi di 35 RCT conferma benefici cardiovascolari, specie a livelli basali più alti di LDL-C

Un team di ricercatori statunitensi ha esaminato l'efficacia e la sicurezza di alirocumab ed evolocumab, inibitori PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/ kexina tipo 9), attraverso una meta-analisi di 35 studi randomizzati controllati (RCT) condotti su pazienti ipercolesterolemici. Dai risultati, pubblicati sul "Journal of American Heart Association", emerge che il trattamento con un inibitore PCSK9 è ben tollerato e migliora gli outcome cardiovascolari (CV).

Un team di ricercatori statunitensi ha esaminato l'efficacia e la sicurezza di alirocumab ed evolocumab, inibitori PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/ kexina tipo 9), attraverso una meta-analisi di 35 studi randomizzati controllati (RCT) condotti su pazienti ipercolesterolemici. Dai risultati, pubblicati sul “Journal of American Heart Association”, emerge che il trattamento con un inibitore PCSK9 è ben tollerato e migliora gli outcome cardiovascolari (CV).

Sebbene non sia stato riscontrato alcun beneficio globale in termini di mortalità CV o per tutte le cause - aggiungono gli autori, guidati da Aris Karatasakis, del VA North Texas Health Care System e dell’University of Texas Southwestern Medical Center di Dallas - tale beneficio può essere ottenibile nei pazienti con i più alti livelli di colesterolemia-LDL al basale.

Lo scenario terapeutico
«La terapia ipolipemizzante con statine è altamente benefica per la prevenzione della malattia cardiovascolare aterosclerotica primaria ad alto rischio (ASCVD)» ricordano. «Tuttavia, alcuni pazienti possono non tollerare le dosi raccomandate di statine».

«Inoltre» proseguono Karatasakis e colleghi «un'alta percentuale di pazienti non raggiunge un'adeguata riduzione della colesterolemia-LDL, nonostante una terapia statinica ad alta intensità e anche i pazienti che ottengono riduzioni raccomandate delle linee guida possono avere un alto rischio residuo di ASCVD».

«Gli inibitori PCSK9 evolocumab e alirocumab sono stati associati con la riduzione dei livelli di colesterolo-LDL e recentemente con migliorati outcome CV nel trial FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk)» aggiungono. «Tuttavia rimangono aperte alcune domande circa i pazienti che hanno maggiori probabilità di ottenere i maggiori benefici clinici da questa classe di farmaci e sul suo profilo di sicurezza».

A confronto studi condotti con o senza alirocumab o evolocumab
È stato pertanto eseguita una revisione sistematica e una meta-analisi di RCT che confrontavano il trattamento ipolipemizzante con e senza inibitori PCSK9 allo scopo di esaminare le prove cumulative su efficacia e sicurezza clinica degli inibitori PCSK9 attualmente disponibili, con un accento specifico sugli outcome CV.

Dopo una ricerca su PubMed/Medline, Embase, CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials), e ClinicalTrials.gov fino al 18 marzo 2017, sono stati inclusi 35 RCT di fase 2 o 3per un totale di 45.539 pazienti (follow-up medio: 85,5 settimane). L'età media era di 61,0 +/- 2,8 anni e la colesterolemia-LDL media al basale era di 106 +/- 22 mg/dL.

Alirocumab è stato utilizzato in 18 studi (28 bracci di trattamento) ed evolocumab in 17 studi (39 bracci attivi). Il placebo era il controllo più comunemente utilizzato (52 bracci di controllo), con ezetimibe impiegata in 17 bracci e la terapia standard in 2. Otto studi si riferivano a una popolazione composta esclusivamente da pazienti con ipercolesterolemia familiare (FH) mentre 5 studi includevano soltanto pazienti intolleranti alle statine.

Rispetto alla terapia senza inibitore PCSK9, il trattamento con un inibitore PCSK9 è risultato associato a una minore incidenza di:
  • infarto miocardico (2,3% vs 3,6%; odds ratio [OR]: 0,72 [intervallo di confidenza al 95% (CI), 0,64-0,81]; P<0,001);
  • ictus (1,0% vs 1,4%; OR: 0,80 [IC 95%, 0,67-0,96]; P = 0,02);
  • rivascolarizzazione coronarica (4,2% vs 5,8%; OR: 0,78 [IC 95%, 0,71- 0,86]; P <0,001).
Riduzione della mortalità per tutte le cause associata ai più elevati valori di LDL-C al basale
Come accennato, nel complesso nessuna variazione significativa è stata osservata nella mortalità per tutte le cause (OR: 0,71 [IC 95%, 0,47-1,09]; P = 0,12) o nella mortalità CV (OR: 1,01 [IC 95%, 0,85-1,19]; P = 0,95). È stata osservata invece un'associazione significativa tra valori basali più elevati di colesterolemia-LDL e il beneficio in termini di mortalità per tutte le cause (P = 0,038).

Nessun cambiamento significativo, infine, è stato osservato relativamente a eventi avversi neurocognitivi (OR: 1,12 [IC 95%, 0,88-1,42], P = 0,37), mialgia (OR: 0,95 [IC 95%, 0,75-1,20]; P = 0,65), diabete mellito (DM) di nuova insorgenza o peggioramento di DM preesistente (OR: 1,05 [IC 95%, 0,95-1,17], P = 0,32) e aumento dei livelli di creatin chinasi (OR: 0,84 [IC 95%, 0,70-1,01], P = 0,06) o di alanina o aspartato aminotransferasi (OR: 0,96 [IC 95%, 0,82-1,12]; P = 0,61).

Ricapitolazione dei risultati e implicazioni per la clinica
In conclusione, scrivono gli autori, «la nostra meta-analisi globale di 35 RCT dimostra che, rispetto alla mancata somministrazione di inibitori PCSK9, il trattamento con inibitori PCSK9 porta a un miglioramento degli outcome CV, tra cui infarto miocardico, ictus e rivascolarizzazione coronarica e a una drastica riduzione delle frazioni lipidiche aterogene».

Non si è osservato invece «alcun cambiamento statisticamente significativo nel tasso di eventi avversi, inclusi quelli neurocognitivi, o di DM incidente o peggioramento di DM preesistente» ribadiscono.

«Sebbene non vi sia stato alcun miglioramento statisticamente significativo in termini di mortalità» precisano infine «l'analisi di meta-regressione ha rivelato un'associazione tra un più alto valore basale di LDL-C e un beneficio per la mortalità per tutte le cause, che necessita di un'ulteriore valutazione negli RCT», in relazione a specifici sottogruppi che potrebbero trarne maggiore beneficio come i pazienti intolleranti alle statine o quelli affetti da FH.

Arturo Zenorini

Riferimento bibliografico:
Karatasakis A, Danek BA, Karacsonyi J, et al. Effect of PCSK9 Inhibitors on Clinical Outcomes in Patients With Hypercholesterolemia: A Meta-Analysis of 35 Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc, 2017 Dec 9;6(12). pii: e006910. doi: 10.1161/JAHA.117.006910.
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