Inibitori PCSK9, riduzione del rischio di malattie CV ma non di mortalitÓ. Ampia meta-analisi italiana

Una vasta meta-analisi che ha coinvolto pi¨ di 60.000 pazienti conferma che il trattamento con un inibitore PCSK9 riduce il rischio di eventi cardiovascolari (CV) ma non riduce il rischio di mortalitÓ per tutte le cause o cardiovascolare, almeno allo stato attuale. I risultati sono stati presentati a Maastricht (Paesi Bassi), nel corso dell'edizione annuale del congresso dell'European Atherosclerosis Society (EAS).

Una vasta meta-analisi che ha coinvolto più di 60.000 pazienti conferma che il trattamento con un inibitore PCSK9 riduce il rischio di eventi cardiovascolari (CV) ma non riduce il rischio di mortalità per tutte le cause o cardiovascolare, almeno allo stato attuale. I risultati sono stati presentati a Maastricht (Paesi Bassi), nel corso dell'edizione annuale del congresso dell'European Atherosclerosis Society (EAS).

Guidati da Manuela Casula, dell’Università di Milano, i ricercatori hanno riferito che il trattamento con alirocumab o evolocumab in un'ampia combinazione di pazienti riduce il rischio di infarto miocardico (IM), angina instabile, rivascolarizzazione coronarica, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e ictus del 17% rispetto al placebo (OR 0,83, IC al 95% 0,77-0,87).

Risultati guidati principalmente dagli esiti di FOURIER e ODYSSEY Outcomes
«Questo risultato è stato guidato principalmente da due trial: i risultati di FOURIER e ODYSSEY Outcomes» ha affermato Casula. Questi studi positivi di outcome hanno portato la Food and Drug Administration e le autorità di regolamentazione europee a estendere le indicazioni per entrambi i farmaci alla riduzione degli eventi cardiovascolari.

In ODYSSEY Outcomes, l'aggiunta di alirocumab alla terapia con statine in pazienti con sindrome coronarica acuta (ASC) riduce il rischio di morte per cardiopatia ischemica, IM non fatale, ictus ischemico fatale o non fatale o angina instabile che necessita di ricovero ospedaliero del 15% rispetto al placebo. Nel FOURIER, l'aggiunta di evolocumab alla terapia con statine in pazienti con malattia CV aterosclerotica ha anche ridotto il rischio di morte CV, IM, ictus, ospedalizzazione per angina instabile o rivascolarizzazione coronarica del 15%.

Dove i due trial differivano, tuttavia, era nel loro effetto sulla mortalità. Sebbene alirocumab abbia ridotto il rischio di mortalità per tutte le cause del 15% in ODYSSEY Outcomes, non vi è stato alcun effetto sul rischio di morte nel FOURIER con evolocumab.

Un follow-up generalmente troppo breve
La meta-analisi aggiornata ha incluso 26 studi randomizzati controllati che hanno coinvolto 61.568 pazienti trattati con alirocumab o evolocumab. Il follow-up del trattamento variava da 8 a 208 settimane. Oltre a ridurre l'endpoint combinato di eventi CV, il trattamento con gli inibitori PCSK9 ha ridotto significativamente il rischio di IM e ictus rispettivamente del 22% e del 23%.

Non vi è stato alcun impatto del trattamento sulla mortalità (OR 0,95, IC al 95% 0,91-0,99) e nessun rischio di eventi avversi gravi. Erano inclusi otto studi clinici con follow-up di 1 anno o più, ma anche qui gli investigatori non hanno osservato alcun impatto sulla mortalità.

«Il problema è principalmente dovuto al breve follow-up degli studi» ha detto Casula, sottolineando che i pazienti in questi studi sono stati tutti trattati con la terapia con statine e come la capacità degli inibitori PCSK9 di ridurre il rischio di morte con un breve follow-up nei pazienti ben trattati sia difficoltosa.

Casula ha sottolineato che il beneficio di mortalità è stato osservato in ODYSSEY Outcomes, lo studio con il follow-up più lungo fino a oggi. «Potremmo aspettarci che una durata più lunga del follow-up potrebbe darci un risultato solido» ha aggiunto, riferendosi alla possibilità di un beneficio in termini di mortalità.

Tom Seijkens, dell’Academic Medical Center di Amsterdam, che ha moderato la sessione EAS sull'inibizione di PCSK9, ha convenuto che un follow-up insufficiente probabilmente spiega la mancanza di beneficio sulla mortalità. «Penso che avremmo bisogno di follow-up di almeno 10 anni. Quando si includono studi della durata di 8 settimane non penso sia realistico vedere un effetto sulla mortalità» ha spiegato.

Seijkens ha affermato che nei Paesi Bassi la prescrizione di inibitori PCSK9 è strettamente regolata e che alcuni medici rimangono critici sul costo dei farmaci. Inoltre, c'è anche «un po' di tensione» tra i neurologi che sono preoccupati per i rischi cognitivi dovuti allo spingere il colesterolo LDL a livelli molto bassi.

«Tutti gli studi sulla sicurezza fino ad oggi non hanno mostrato effetti dannosi» ha detto Seijkens. Ma ancora una volta, il follow-up è troppo breve per valutare gli effetti cognitivi a lungo termine, ha aggiunto.

A.Z.

Casula M. Safety and cardiovascular efficacy of anti-PCSK9 monoclonal antibodies: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Presented at: European Atherosclerosis Society Congress 2019. May 27, 2019. Maastricht, the Netherlands.