Inibitori PCSK9 sicuri ed efficaci anche contro l'ipercolesterolemia LDL post-trapianto cardiaco

Gli anticorpi monoclonali che inibiscono la proproteina convertasi subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9) - evolocumab e alirocumab - portano a una significativa riduzione del colesterolo LDL (LDL-C) nei pazienti trapiantati di cuore, nei quali l'ipercolesterolemia è comune. Inoltre, non sono stati rilevati effetti sulla funzione cardiaca o episodi di rigetto. Sono dati emersi da uno studio tedesco, pubblicato su "PLoS One".

Gli anticorpi monoclonali che inibiscono la proproteina convertasi subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9) - evolocumab e alirocumab - portano a una significativa riduzione del colesterolo LDL (LDL-C) nei pazienti trapiantati di cuore, nei quali l’ipercolesterolemia è comune. Inoltre, non sono stati rilevati effetti sulla funzione cardiaca o episodi di rigetto. Sono dati emersi da uno studio tedesco, pubblicato su “PLoS One”.

«L'ipercolesterolemia è comune nei pazienti dopo trapianto cardiaco, colpendo oltre il 90% dei pazienti 5 anni dopo il trapianto» ricordano gli autori, coordinati da Michael Kühl, del Dipartimento di Cardiochirurgia del Centro Cardiologico Universitario di Lipsia (Germania).

«Il regime immunosoppressivo, l'infiammazione sistemica e la sindrome metabolica sono alcuni fattori legati allo sviluppo dell'ipercolesterolemia» proseguono. «La terapia con statine ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza dei pazienti trapiantati ed è stata implicata nella riduzione dei rigetti fatali e nella riduzione del rischio di vasculopatia cardiaca da allotrapianto (CAV). Ha quindi ricevuto una raccomandazione di trattamento di classe I indipendentemente dai livelli di colesterolo dopo il trapianto».

«Tuttavia, alcuni pazienti non possono tollerare le statine o avere un’ipercolesterolemia residua nonostante il trattamento con una statina» aggiungono. «Gli inibitori di PCSK9 hanno dimostrato non solo di ridurre i livelli di LDL-C nei pazienti con iperlipidemia, ma anche di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con malattia cardiovascolare stabilita».

Non ci sono però dati pubblicati sull'effetto degli inibitori di PCSK9 sui livelli di colesterolo nei pazienti dopo trapianto cardiaco o di altri organi solidi. «Pertanto», spiegano Kühl e colleghi, «abbiamo cercato di determinare se gli inibitori PCSK9 fossero in grado di ridurre i livelli di colesterolo nei pazienti dopo trapianto cardiaco in modo simile ai pazienti non trapiantati».

Nessun caso di rigetto
In questo studio retrospettivo i ricercatori hanno studiato 10 pazienti (nove uomini, età media 58 +/- 6 anni) che furono sottoposti a trapianto cardiaco 8,3 +/- 4,5 (range 3-15) anni prima ed erano stati trattati con inibitori PCSK9 a causa di intolleranza alle statine o ipercolesterolemia residua con evidenza di CAV.

Più precisamente, Kühl e colleghi hanno confrontato i dati dei pazienti prima dell'inizio del trattamento con questi farmaci con il loro set di dati più recente. La durata del trattamento con evolocumab o alirocumab è stata in media di 296 +/- 125 giorni e ha portato a una riduzione del colesterolo totale (da 281 +/- 52 mg/dl a 197 +/- 36 mg/dl; p = 0,002) e di colesterolo LDL (da 170 +/- 22 mg/dl a 101 +/- 39 mg/dl; p = 0,001).

Non sono stati osservati effetti significativi sui livelli di colesterolo HDL, peptide natriuretrico atriale (BNP), creatin-chinasi o enzimi epatici. Non vi sono stati ricoveri non pianificati, episodi di rigetto, cambiamenti della frazione di eiezione ventricolare né infezioni opportunistiche. Da segnalare che entrambi i pazienti trattati con alirocumab hanno sviluppato patologie epatiche.

Contrasto all’effetto iperlipemizzante della terapia immunosoppressiva
Numerosi studi precedenti hanno dimostrato che sia evolocumab sia alirocumab sono efficaci nel ridurre i livelli di LDL di circa il 60%. «Nella nostra coorte abbiamo osservato una riduzione di LDL del 40%» scrivono gli autori.

«L’attenuata riduzione dei livelli di LDL rispetto agli studi riportati potrebbe essere spiegata dalla terapia concomitante con steroidi e altri farmaci immunosoppressori, che a loro volta hanno dimostrato di condurre a dislipidemia dopo trapianto e di poter contrastare l'inibizione di PCSK9» aggiungono. Sebbene non abbiano misurato i livelli di PCSK9 nei pazienti, i ricercatori affermano di aver potuto dimostrare che il trattamento con inibitori PCSK9 abbia ridotto i livelli di LDL nei pazienti trattati con immunosoppressione.

Studi su topi knockout per i recettori LDL (LDLr), spiegano Kühl e colleghi, hanno dimostrato che la terapia con ciclosporina porta a un aumento del colesterolo LDL e un incremento dei livelli plasmatici di PCSK9. Questo, sostengono, suggerisce che la clearance lipoproteica mediata dai LDLr svolge un ruolo protettivo contro l'iperlipidemia mediata dalla ciclosporina e ciò implica che l'aumento della clearance LDLr con un inibitore PCSK9 potrebbe mitigare gli effetti della ciclosporina.

Possibile freno allo sviluppo della vasculopatia cardiaca da allotrapianto
La CAV è una complicanza comune dopo trapianto cardiaco, con un'incidenza ai punti temporali di follow-up di 1, 5 e 10 anni rispettivamente dell'8%, 30% e 50%. «È associata a un peggioramento generale dopo il trapianto e al rischio di morte cardiaca improvvisa» ricordano gli autori.

Lo sviluppo di CAV non è completamente compreso. «Si ritiene che fattori immunologici, come la mancata istocompatibilità, episodi di rigetto acuto e una condizioni di infiammazione cronica, svolgano un ruolo importante nel suo sviluppo della CAV» riportano i ricercatori.

Inoltre, ricordano, esperimenti che utilizzano un modello animale di trapianto cardiaco potrebbero dimostrare che nei soggetti trapiantati trattati con ciclosporina l'iperlipidemia è legata allo sviluppo di proliferazione lipidica intimale, un elemento precursore della CAV. «Questa osservazione dà luogo all'ipotesi che il trattamento dell'iperlipidemia dovrebbe mitigare lo sviluppo della CAV».

Nel complesso, con questo studio «dimostriamo per la prima volta che il trattamento con gli inibitori PCSK9 evolocumab e alirocumab conseguono una riduzione del colesterolo LDL nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco» ribadiscono gli autori.

Kühl e colleghi precisano però che «sono necessari studi più ampi e a lungo termine per stabilire la sicurezza e l'efficacia di evolocumab e alirocumab dopo trapianto cardiaco, con particolare attenzione allo sviluppo o alla progressione della CAV e per monitorare possibili complicanze epatiche».

Giorgio Ottone

Kühl M, Binner C, Jozwiak J, et al. Treatment of hypercholesterolaemia with PCSK9 inhibitors in patients after cardiac transplantation. PLoS One, 2019 Jan 16;14(1):e0210373. doi: 10.1371/journal.pone.0210373.
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