Insufficienza cardiaca con frazione d'eiezione conservata, definiti i limiti della pressione sistolica ottimale

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Un target di pressione arteriosa sistolica (SBP) pari a 120-129 mm Hg nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF) ha dimostrato di essere il range migliore comportando i tassi pi¨ bassi di eventi avversi maggiori cardiovascolari e renali. Lo dimostra una nuova analisi del trial PARAGON-HF, pubblicata online sul "Journal of the American College of Cardiology" (JACC).

Un target di pressione arteriosa sistolica (SBP) pari a 120-129 mm Hg nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF) ha dimostrato di essere il range migliore comportando i tassi più bassi di eventi avversi maggiori cardiovascolari e renali. Lo dimostra una nuova analisi del trial PARAGON-HF, pubblicata online sul “Journal of the American College of Cardiology” (JACC).

Questa scoperta, ricavata dal più grande studio randomizzato e controllato mai condotto sull'HFpEF, rafforza il supporto alle attuali linee guida congiunte americane sull'ipertensione, che raccomandano un target di SBP inferiore a 130 mm Hg nei pazienti con HFpEF (una raccomandazione peraltro basata su prove deboli, finora).

Questo perché lo studio SPRINT, che ha dato il principale impulso all'adozione del controllo intensivo della pressione arteriosa nelle attuali linee guida, ha escluso i pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, secondo gli autori della nuova analisi, condotti da Scott D. Solomon, professore di medicina alla Harvard Medical School e direttore di Cardiologia non invasiva al Brigham and Women's Hospital di Boston.

La nuova analisi del PARAGON-HF (Prospective Comparison of ARNI with ARB Global Outcomes in HFpEF) ha inoltre escluso l'effetto di riduzione del SBP di sacubitril/valsartan come spiegazione dell'impatto benefico della combinazione di farmaci sugli esiti nel sottogruppo con un SBP di 120-129 mm Hg.

Lo studio partiva da due ipotesi: 1) che la relazione tra SBP ed esiti cardiovascolari e renali nell’HFpEF avrebbe seguito una curva a forma di J; 2) che l'effetto di abbassamento della pressione arteriosa di sacubitril/valsartan non avrebbe tenuto conto dei risultati positivi nel sottogruppo di pazienti con HFpEF con SBP nel punto ottimale di 120-129 mm Hg. Entrambe le ipotesi sono state confermate, osservano Solomon e colleghi.

«Questi dati supportano con forza il fatto che ulteriori meccanismi diversi dall'abbassamento della pressione arteriosa rappresentino un vantaggio. Ma lo stesso si può dire per la maggior parte delle terapie che agiscono sull'insufficienza cardiaca» aggiungono. Altri effetti noti di sacubitril/valsartan, un inibitore del recettore dell'angiotensina-neprilisina (ARNI), potrebbero in teoria spiegare i benefici clinici osservati nei pazienti con SBP tra 120-129 mm Hg trattati con ARNI nel PARAGON-HF.

Questi includono un miglioramento del rimodellamento atriale sinistro, un aumento dei peptidi natriuretici e un miglioramento del rilassamento miocardico. Tuttavia, l'attuale mancanza di comprensione dei processi meccanicistici di base sottostanti alle varie espressioni cliniche dell’HFpEF è un fattore importante che contribuisce alla mancanza di qualsiasi terapia dimostrata efficace per questo disturbo estremamente comune e costoso, secondo Solomon e colleghi.

Quanto era emerso nello studio 'landmark', il PARAGON-HF
Contrariamente all’HFpEF, per il quale fino ad oggi non esiste un trattamento comprovato, sacubitril/valsartan ha una raccomandazione di classe I per l'insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione (HFrEF) sulla base delle sue prestazioni nel ridurre significativamente le morti cardiovascolari e i ricoveri per insufficienza cardiaca nel PARADIGM-HF.
PARAGON-HF ha incluso 4822 pazienti con HFpEF sintomatico che sono stati randomizzati a sacubitril/valsartan 97/103 mg bid o valsartan a 160 mg bid.

Come riportato in precedenza, con un follow-up medio di 35 mesi, l'esito primario - un composito del totale dei ricoveri per insufficienza cardiaca e morte cardiovascolare - si è verificato con una frequenza di 12,8 eventi per 100 pazienti-anno nel gruppo sacubitril/valsartan e 14,6 per 100 pazienti-anno nel braccio valsartan, con una riduzione del rischio relativo del 13% che ha mancato di poco la significatività statistica (P = 0,059).

Tuttavia, sacubitril/valsartan ha mostrato significativi benefici su alcuni endpoint secondari prespecificati, tra i quali il peggioramento della funzione renale, il cambiamento nella classe NYHA (New York Heart Association) e la qualità della vita. Le donne, che rappresentavano in particolare il 52% dei partecipanti allo studio, sembravano beneficiare di sacubitril/valsartan più degli uomini, come evidenziato dalla riduzione del rischio relativo del 27% nell'endpoint primario.

Inoltre, nella metà circa dei partecipanti a PARAGON-HF con una frazione di eiezione ventricolare sinistra al basale del 45-57%, il trattamento con sacubitril/valsartan ha determinato una riduzione del rischio relativo statisticamente significativa del 22% nell'endpoint primario, rispetto al solo valsartan.

Nuova analisi centrata sul rapporto tra valori pressori ed esiti cardiovascolari
Nella nuova analisi, Solomon e collaboratori hanno esaminato i risultati fondandosi sul basale e sulla media ottenuta dai quartili SBP indipendentemente dal braccio di trattamento. In un'analisi non aggiustata, l'endpoint composito primario si è verificato con una frequenza di 15,2 eventi/ 100 pazienti-anno in pazienti con HFpEF con SBP raggiunta inferiore a 120 mm Hg, 11,4/100 pazienti-anno con 120-129 mm Hg, 12,2/100 pazienti-anno a 130-139 mm Hg e 15,6/100 pazienti-anno a 140 mm Hg o più.

Inoltre, in un'analisi di regressione multivariata ampiamente adattata per fibrillazione atriale, genere, etnia e numerosi altri potenziali fattori di confondimento, il gruppo con SBP raggiunta di 120-129 mm Hg ha continuato a dare i migliori risultati.

I rischi corretti per l'endpoint primario erano superiori dell'11% e del 21% nei pazienti nel primo e terzo quartile di SBP raggiunta, rispetto a quelli con SBP di 120-129 mm Hg, sebbene nessun trend abbia raggiunto significati statistici. Ma i pazienti nel quartile superiore, con una SBP raggiunta di 140 mm Hg o più, avevano un aumento del rischio del 56% molto significativo, rispetto ai pazienti nel secondo quartile SBP più basso.

La variazione della pressione arteriosa dal basale alla settimana 48 non ha avuto alcun impatto sulla qualità della vita o sulla troponina T ad alta sensibilità. Tuttavia, ogni abbassamento di 10 mm Hg di SBP era associato a una modesta riduzione del 2,1% del logaritmo della frazione N-terminale del pro-ormone del peptide natriuretico cerebrale.

Sacubitril/valsartan ha ridotto la SBP in media di 5,2 mm Hg in più rispetto al valsartan da solo a 4 settimane, indipendentemente dalla SBP basale. E il farmaco combinato ha avuto un effetto di riduzione della SBP significativamente maggiore nelle donne rispetto agli uomini, con un margine di 6,3 mm Hg contro 4,0 mm Hg.

Ma un'analisi di regressione di Cox ha mostrato che nelle donne, come nella popolazione in studio nel suo insieme, gli effetti di abbassamento della SBP di sacubitril/valsartan non hanno tenuto conto dell'impatto del farmaco sugli esiti.

Target terapeutico o surrogato prognostico?
In un editoriale di accompagnamento di questa nuova analisi, Hector O. Ventura e colleghi della Ochsner Clinic di New Orleans osservano che i risultati dello studio «danno credito alla relazione prognostica della pressione arteriosa nell’HFpEF».

«Se però» proseguono «devono servire come target terapeutico - come il disaccoppiamento ventricolare vascolare o la rigidità aortica quando la pressione arteriosa è superiore a 140 mm Hg - o se sono semplicemente un surrogato prognostico determinato da altri fattori patogenetici - una prestazione cardiaca ridotta indicata da una pressione arteriosa ridotta a meno di 120 mm Hg - rimane incerto».

«Ciò che è certo, tuttavia, è che la relazione e i contributi dell'ipertensione nell'HFpEF manifesta sono complessi, multifattoriali e probabilmente vanno ben oltre un quadro semplicistico di influenze emodinamiche» concludono.

Riferimenti bibliografici:
Selvaraj S, Claggett BL, Böhm M, et al. Systolic Blood Pressure in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Treated With Sacubitril/Valsartan. J Am Coll Cardiol, 2020 Mar 11. doi:10.1016/j.jacc.2020.02.009 [Epub ahead of print]
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Ventura HO, Lavie CJ, Mehra MR. Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: The Quest for a Blood Pressure Goal. J Am Coll Cardiol, Mar 10. doi:10.1016/j.jacc.2020.02.024 [Epub ahead of print]
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