Insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione, nuovi dati confermano i benefici di sacubitril/valsartan

Nuovi dati dello studio PROVE-HF - presentati a Philadelphia durante il meeting 2019 della Heart Failure Society of America (HFSA) - dimostrano che i pazienti con insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione (HFrEF) ottengono il massimo beneficio in termini di sopravvivenza evitando il ricovero in ospedale quando i livelli di frammento N-terminale del peptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP) vengono ridotti rapidamente con sacubitril/valsartan. 

Nuovi dati dello studio PROVE-HF – presentati a Philadelphia durante il meeting 2019 della Heart Failure Society of America (HFSA) - dimostrano che i pazienti con insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione (HFrEF) ottengono il massimo beneficio in termini di sopravvivenza evitando il ricovero in ospedale quando i livelli di frammento N-terminale del peptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP) vengono ridotti rapidamente con sacubitril/valsartan.

I risultati si estendono ai pazienti con insufficienza cardiaca di nuova insorgenza e suggeriscono inoltre che anche una dose non ottimale dell'inibitore del recettore dell'angiotensina-neprilisina (ARNI) svolga il lavoro.

«Quei pazienti con una riduzione più rapida nell’abbassamento dell’NT-proBNP avevano riduzioni significative della mortalità e del ricovero in ospedale rispetto a quelli non così rapidi» ha detto James L. Januzzi Jr, del Massachusetts General Hospital di Boston. «Inoltre, quei pazienti con un tempo più lungo trascorso con un basso NT-proBNP avevano un rimodellamento cardiaco inverso maggiore e tassi di eventi più bassi».

Decisive la riduzione della concentrazione dell’NT-proBNP
L'analisi (1) rafforza i risultati complessivi del PROVE-HF che hanno mostrato come le riduzioni della concentrazione di NT-proBNP nei pazienti trattati con sacubitril/valsartan erano debolmente ma significativamente collegate ai miglioramenti dei marker di volume e funzione cardiaca.

Januzzi ha affermato che le ultime scoperte potrebbero essere un passo verso la comprensione del meccanismo d'azione del farmaco. PROVE-HF (2) è stato recentemente pubblicato su “JAMA” in coincidenza con la presentazione dei principali risultati al Congresso della Società Europea di Cardiologia 2019. Januzzi ha detto inoltre che i risultati hanno anche implicazioni per la gestione della terapia con sacubitril/valsartan nella pratica quotidiana.

I dati che Januzzi ha presentato all’HFSA provengono da un’analisi che ha esaminato la quantità di tempo dall’arruolamento nel trial al raggiungimento di una riduzione di NT-proBNP superiore a 1.000 pg/mL, così come la quantità di tempo trascorsa da un paziente nel corso dello studio di 12 mesi con livelli inferiori a 1.000 pg/mL.

«Ciò che abbiamo scoperto è stato che dal basale a 12 mesi c'era una differenza sostanziale e significativa tra la percentuale di pazienti sopra e sotto i 1.000 dalla prima visita alla fine dello studio, sempre in linea con la riduzione osservata in NT-proBNP» ha detto.

Studiati tre sottogruppi di pazienti
Lo studio PROVE-HF a singolo gruppo, in aperto, ha arruolato 794 pazienti in 78 siti statunitensi. Tutti i soggetti avevano HFrEF e stavano assumendo beta-bloccanti e ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell'angiotensina ed erano idonei al trattamento con un ARNI.

Nella sua presentazione, Januzzi ha sottolineato che tre sottogruppi di pazienti sono stati inclusi in PROVE-HF che non sono stati precedentemente valutati in altri studi: pazienti che avevano HF di nuova insorgenza e/o che erano naive agli inibitori del sistema renina-angiotensina, quelli con concentrazioni di peptide natriuretico al di sotto dei criteri di inclusione per lo studio PARADIGM-HF e pazienti che non sono stati in grado di raggiungere la dose massima di sacubitril/valsartan (97 mg/103 mg due volte al giorno) in fase di titolazione.

Quest’ultimo gruppo, invece di essere rimosso dallo studio, ha continuato sulla dose che era in grado di raggiungere. La concentrazione mediana di NT-proBNP al basale era di 816 pg/mL.

Quando il trattamento con sacubitril/valsartan è stato iniziato per la prima volta, l'82% dei pazienti ha ricevuto una dose di 24 mg/26 mg due volte al giorno. Alla fine dello studio, il 65% era in grado di raggiungere la dose target. Le ragioni del mancato raggiungimento delle dosi target includevano ipotensione sintomatica (5,0%), disfunzione renale (1,6%) e iperkaliemia (1,0%).

Januzzi ha riferito che l'inizio e la titolazione di sacubitril/valsartan hanno comportato «riduzioni rapide e molto significative» delle concentrazioni di NT-proBNP, di solito entro le prime 2 settimane di trattamento. La risposta rapida, ha osservato, si è verificata nella maggior parte dei pazienti con la dose più bassa di sacubitril/valsartan.

La correlazione con il rimodellamento cardiaco
Nel corso di 12 mesi, la dimostrata variazione delle concentrazioni di NT-proBNP è stata anche correlata a numerose misure di rimodellamento cardiaco, tra cui miglioramenti progressivi di: a) frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), b) indice del volume telediastolico LV, 3) indice del tasso del volume telesistolico LV, 4) indice del volume atriale sinistro e rapporto tra riempimento precoce diastolico/ elocità anulare diastolica precoce (P <0,001 per tutte le variazioni) all'interno della coorte complessiva e dei sottogruppi di interesse.

Gli aumenti di LVEF sono stati in media del 5,2% entro 6 mesi e del 9,4% entro 12 mesi. Secondo Januzzi, il 25% dei pazienti ha avuto un aumento assoluto della LVEF del 13% o superiore entro 12 mesi. Nelle analisi post hoc, l'indice di massa LV è sceso da 124,77 g/m 2 al basale a 107,82 g/m 2 a 12 mesi (P <0,001).

Il rimodellamento cardiaco inverso in ciascuno dei tre sottogruppi specificati era paragonabile alla coorte complessiva. Tuttavia, Januzzi ha sottolineato che il gruppo di nuova insorgenza in particolare ha avuto aumenti medi della LVEF di circa il 13% nei 12 mesi di trattamento, superiori alla media per il resto del gruppo.

I pazienti con le riduzioni più robuste di NT-proBNP e di volume ventricolare sinistro presentavano i tassi più bassi di decesso e ricovero per insufficienza cardiaca, mentre quelli con riduzioni non ottimali in entrambe le misure avevano i più alti tassi di eventi.

Il perché della mancanza di un gruppo di controllo
Una grande limitazione di PROVE-HF è la mancanza di un gruppo di controllo, che lascia aperta la possibilità che i farmaci diversi da sacubitril/valsartan da soli o in combinazione con sacubitril/valsartan abbiano avuto un ruolo nel rimodellamento inverso.

Januzzi ha affermato che lo studio randomizzato EVALUATE recentemente pubblicato, che ha riportato solo risultati a 12 settimane, ha «dati di rimodellamento inverso precoce che suggeriscono un passo verso i nostri risultati a 6 e 12 mesi. I ricercatori hanno risultati ai 6 mesi che pubblicheranno presto, il che unificherà molto bene i due studi».

I ricercatori di PROVE-HF riconoscono i limiti della mancanza di un gruppo di controllo, ha aggiunto. Tuttavia, visto che sacubitril/valsartan è stato approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti nel 2015 ed è ampiamente disponibile, «non sarebbe stato solo poco pratico ma anche non etico fare di nuovo uno studio randomizzato dato che ci aspettavamo uno studio a lungo termine fino allo scorso anno» ha spiegato Januzzi «e avrebbe fornito risultati confusi se avessimo fatto una sperimentazione randomizzata sottodimensionata e non avessimo mostrato differenze tra i due bracci».

A.Z.

Riferimento bibliografico:
1) Januzzi JL Jr. Prospective study of biomarkers, symptom improvement and ventricular remodeling during Entresto therapy for heart failure (PROVE-HF). Presented at: HFSA 2019. September 16, 2019. Philadelphia, PA.

2) Januzzi JL Jr, Prescott MF, Butler J, et al. Association of Change in N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Following Initiation of Sacubitril-Valsartan Treatment With Cardiac Structure and Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JAMA, 2019 Sep 2:1-11. doi: 10.1001/jama.2019.12821. [Epub ahead of print]
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