Uno studio, presentato a Belgrado durante il congresso HFA-ESC 2025 e pubblicato sull’European Journal of Heart Failure, ha dimostrato che, in aggiunta alla terapia medica guidata dalle linee guida (GDMT), avviare direttamente il trattamento con vericiguat 5 mg, bypassando il dosaggio iniziale di 2,5 mg, può essere un'opzione sicura per i pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF).

Le attuali raccomandazioni dell’American College of Cardiology/American Heart Association  (ACC/AHA) prevedono un incremento progressivo del dosaggio: 2,5 mg iniziali, poi 5 mg, fino al target di 10 mg. Tuttavia, lo studio VELOCITY, condotto su 106 pazienti, ha mostrato che oltre 9 pazienti su 10 hanno tollerato senza problemi il protocollo semplificato con il dosaggio di partenza a 5 mg.

Meccanismo d’azione e regolamentazione internazionale
Vericiguat è uno stimolatore diretto della guanilato ciclasi solubile (sGC), un enzima chiave nel pathway NO (ossido nitrico)-sGC-cGMP (guanosina monofosfato ciclica), che regola la vasodilatazione, la funzione endoteliale e la contrattilità miocardica.

Il farmaco agisce aumentando la sensibilità della sGC all'ossido nitrico e stimolando direttamente la produzione di cGMP, contrastando la disfunzione vascolare e riducendo la progressione dello scompenso cardiaco.

Dal punto di vista regolatorio, la FDA ha approvato vericiguat il 19 gennaio 2021 per il trattamento dell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) nei pazienti con recente peggioramento della patologia. L'EMA ha concesso l'autorizzazione il 16 luglio 2021, dopo il parere positivo del CHMP il 20 maggio 2021. In Italia, l'AIFA ha ammesso vericiguat alla rimborsabilità nel 2021, in linea con le direttive europee.

Impostazione della ricerca e risultati chiave
VELOCITY è stato uno studio di fase 2b, a braccio singolo, aperto, con una durata di due settimane, mirato a valutare la tollerabilità dell'inizio della terapia con vericiguat 5 mg/die. Sono stati inclusi pazienti con insufficienza cardiaca cronica e frazione di eiezione <45%, suddivisi in due gruppi: con recente peggioramento della patologia (<6 mesi) e con stabilità clinica (>6 mesi).

Per garantire la sicurezza, sono stati esclusi soggetti con pressione arteriosa sistolica <100 mmHg, episodi recenti di ipotensione sintomatica, modifiche nei trattamenti in accordo con la GDMT o variazioni nella terapia diuretica.

L’endpoint primario era la tollerabilità dopo 14 giorni: completamento della terapia con massimo un giorno di interruzione e assenza di ipotensione moderata o severa.

Tra i 106 pazienti (età media 67 anni, 28% donne), il 50% aveva avuto un recente peggioramento dell'insufficienza cardiaca. Il background terapeutico includeva inibitori del recettore dell’angiotensina-neprilisina (54%) e inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (81%).

Il 93,4% dei pazienti ha raggiunto l'endpoint primario, con 90,6% di tollerabilità nel gruppo recente peggioramento della patologia e 96,2% tra i pazienti con quadro stabile.

Confrontando i pazienti che hanno iniziato il trattamento con vericiguat 2,5 mg al giorno nello studio VICTORIA con quelli che hanno iniziato con vericiguat 5 mg al giorno nello studio VELOCITY, la percentuale di soggetti che ha raggiunto l'endpoint primario di tollerabilità è stata del 97,2% in VICTORIA rispetto al 93,4% in VELOCITY.

Gli eventi avversi si sono verificati nel 13,2% dei pazienti, con un solo caso severo di angioedema facciale, mentre gli altri eventi sono stati lievi. Il 3,8% ha sospeso il trattamento per effetti avversi.

Riflessioni cliniche e direzioni future per le linee guida
Secondo Stephen Greene, della Duke Cardiology Clinic di Durham, principale autore dello studio, questi dati potrebbero favorire un aggiornamento delle raccomandazioni per la titolazione del vericiguat, semplificando il percorso terapeutico e migliorando la probabilità che i pazienti raggiungano il dosaggio target di 10 mg.

L'adozione del protocollo a un solo step potrebbe ridurre l’inerzia clinica, favorendo un’implementazione più efficace delle terapie per lo scompenso cardiaco.

Tuttavia, secondo Ankeet S. Bhatt, del Kaiser Permanente San Francisco Medical Center, una revisione delle linee guida basata su questi dati potrebbe essere prematura. VELOCITY introduce un approccio innovativo, ma è necessaria un’ulteriore validazione attraverso studi clinici randomizzati e real-world evidence per garantirne la sicurezza su larga scala.

Un'analisi più approfondita potrebbe identificare effetti tardivi o interazioni che non sono emersi nel contesto dello studio attuale.

Bibliografia:
Greene SJ, Corda S, McMullan CJ, et al. Safety and tolerability of a 5 mg starting dose of vericiguat among patients with heart failure: The VELOCITY study. Eur J Heart Fail. 2025 May 19. doi: 10.1002/ejhf.3699. Epub ahead of print. leggi

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