Ipercolesterolemia familiare, alirocumab efficace a prescindere dal tipo di mutazione

In un ampio studio di coorte, soggetti con un vasto spettro di mutazioni genetiche alla base di una condizione di ipercolesterolemia familiare (FH) hanno risposto in modo consistente e allo stesso modo al trattamento con alirocumab. Lo dimostrano i risultati di una ricerca pubblicata online sul "Journal of Clinical Lipidology".

In un ampio studio di coorte, soggetti con un vasto spettro di mutazioni genetiche alla base di una condizione di ipercolesterolemia familiare (FH) hanno risposto in modo consistente e allo stesso modo al trattamento con alirocumab. Lo dimostrano i risultati di una ricerca pubblicata online sul “Journal of Clinical Lipidology”.

«Le mutazioni nei geni coinvolti nella via del recettore delle LDL (LDLR) – che includono il gene LDLR e i geni per apolipoproteina B (APOB), per la proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9) e per la proteina 1 adattatrice LDLR (LDLRAP1) - sono tipicamente associate all’FH» ricordano gli autori, coordinati da John J.P. Kastelein, del Dipartimento di Medicina Vascolare presso l’Academic Medical Center di Amsterdam (Olanda).

Premessa: il meccanismo dettagliato della clearance dell’LDL-C circolante
«L’LDLR media l’uptake di lipoproteine contenenti apoB (come il colesterolo LDL [LDL-C]) dalla circolazione. Il complesso legato entra successivamente per endocitosi nella cellula attraverso l’interazione con LDLRAP1 e, dopo l’endocitosi, l’LDL-C diviene bersaglio per la degradazione nei lisosomi mentre l’LDLR è ‘riciclato’ sulla superficie della membrana» proseguono.

«La PCSK9 si lega all’LDLR sulla superficie dell’epatociti promuovendo la degradazione dei LDLR mediante endocitosi e impedisce all’LDLR il suo riciclo sulla membrana. Le mutazioni con perdita di funzione nei LDLR, APOB o LDLRAP1 o le mutazioni di PCSK9 con guadagno di funzione possono pertanto risultare in un aumento dei livelli circolanti di LDL-C» continuano Kastelein e colleghi.

«Anche le mutazioni del gene per la proteina 1 adattatrice di trasduzione del segnale (STAP1) è stata associata al fenotipo FH» aggiungono. Quanto ad alirocumab, come è noto, è un anticorpo monoclonale completamente umanizzato che inibisce la PCSK9 e pertanto previene la degradazione dei LDLR e promuove la rimozione e favorisce la rimozione della colesterolo dal circolo.

Lo studio: obiettivo, metodi e risultati
«L'obiettivo dello studio» dichiarano gli autori «era quello di esaminare l'influenza del genotipo sulle risposte del trattamento con l'alirocumab» ovvero se la vi fossero differenze significative di riduzione di LDL-C a seconda delle diverse classi mutazionali rilevate nella popolazione in studio.

Sono stati sequenziati per mutazioni in LDLR, APOB, PCSK, LDLRAP1 e STAP1 1.191 pazienti arruolati in 6 trial (uno di Fase 2 [durata: 12 settimane] e 5 di Fase 3 [durate: 1 di 24 settimane, 4 di 78 settimane] del programma ODYSSEY), dei quali 758 trattati con alirocumab. Nuove mutazioni sono state confermate mediante sequenziamento di Sanger.

Uno o più mutazioni gene-specifiche sono state riscontrate in 898 pazienti (75%): 387 e 437 pazienti hanno evidenziato, rispettivamente, LDLR difettive e mutazioni negative eterozigoti; 46 avevano una mutazione difettiva APOB eterozigote; 8 pazienti presentavano una mutazione eterozigote PCSK9 che causava guadagno di funzione; 293 (25%) non avevano alcuna mutazione identificabile nei geni indagati.

Le riduzioni del colesterolo-LDL alla settimana 24 erano generalmente simili in tutti i genotipi: 48,3% (n = 131) e 54,3% (n = 89) in soggetti LDLR-difettivi eterozigoti con alirocumab 75 mg ogni 2 settimane (Q2W) - con possibile aumento a 150 mg alla settimana 12 - e 150 mg Q2W, rispettivamente; 49,7% (n = 168) e 60,7% (n = 88) in LDLR-negativi eterozigoti; 54,1% (n = 20) e 50,1% (n = 5) in APOB-difettivi eterozigoti; 60,5% (n = 5) e 94,0% (n = 1) in PCSK9 eterozigoti; e il 44,9% (n = 85) e il 55,4% (n = 69) nei pazienti senza mutazioni identificate.

Le percentuali complessive degli eventi avversi del trattamento erano simili nei pazienti trattati con alirocumab rispetto ai controlli (placebo in 5 studi, braccio calibratore con ezetimibe o atorvastatina in uno studio), con solamente un tasso più elevato di reazioni nel sito di iniezione con alirocumab.

«In conclusione» scrivono gli autori «in una grande coorte di pazienti, individui con un’ampia gamma di mutazioni in geni sottostanti all’FH hanno risposto in modo sostanziale e costante al trattamento di alirocumab, il quale è risultato generalmente ben tollerato».

Giorgio Ottone

Bibliografia:
Defesche JC, Stefanutti C, Langslet G, et al. Efficacy of alirocumab in 1191 patients with a wide spectrum of mutations in genes causative for familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol, 2017 Sep 4. [Epub ahead of print]

leggi