Ipercolesterolemia, inclisiran sicuro ed efficace in pazienti con ridotta funzione renale e FH omozigote

Inclisiran, un piccolo RNA interferente (siRNA) che ha come bersaglio la sintesi di PCSK9 nel fegato, può essere somministrato in sicurezza a pazienti con e senza funzionalità renale ridotta, così come a pazienti con ipercolesterolemia familiare (FH) omozigote, secondo nuovi dati presentati al Congresso annuale dell'European Atherosclerosis Society (EAS).

Inclisiran, un piccolo RNA interferente (siRNA) che ha come bersaglio la sintesi di PCSK9 nel fegato, può essere somministrato in sicurezza a pazienti con e senza funzionalità renale ridotta, così come a pazienti con ipercolesterolemia familiare (FH) omozigote, secondo nuovi dati presentati al Congresso annuale dell’European Atherosclerosis Society (EAS).

Analisi di dati dagli studi ORION-7 e ORION-1
In un'analisi degli studi ORION-7 e ORION-1, inclisiran, somministrato per iniezione sottocutanea due volte all'anno, ha abbassato significativamente i livelli di colesterolo LDL in pazienti con funzionalità renale normale e in quelli con vari gradi di ridotta funzione renale.

Nello studio ORION-7, a 60 giorni inclisiran ha abbassato il colesterolo LDL del 47,4% nei pazienti con funzione renale normale e del 52,2% e 49,8%, rispettivamente, nei pazienti con insufficienza renale lieve e moderata. Nello studio ORION-1, inclisiran ha abbassato il colesterolo LDL del 57,6% nei soggetti con normale funzionalità renale e del 35,1%, 53,1% e 49,2%, rispettivamente, nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave.

John Kastelein, dell’Academic Medical Center di Amsterdam, uno dei ricercatori dello studio, ha dichiarato che mentre non c'era alcuna preoccupazione iniziale sull'uso di inclisiran in pazienti con malattia renale, «quando si considera come sia comune una sottostante ridotta funzionalità renale in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), insieme al fatto che inclisiran è eliminato per via renale, è importante disporre di dati affidabili in questa popolazione di pazienti».

Somministrazione due volte all’anno
Somministrato ogni 6 mesi, inclisiran offre un vantaggio rispetto alle iniezioni bimestrali e mensili degli inibitori PCSK9 ora approvate di evolocumab e alirocumab. Diversi studi su inclisiran sono stati presentati e pubblicati fino ad oggi, ma il farmaco non è ancora stato approvato per uso clinico.

Le analisi presentate all’EAS 2019 comprendevano i dati di ORION-7, uno studio più piccolo di farmacocinetica condotto su 31 pazienti con funzionalità renale ridotta trattati con inclisiran, e di ORION-1, significativamente più grande, nel quale i ricercatori hanno randomizzato 501 pazienti ad alto rischio di ASCVD e con livelli elevati di colesterolo LDL nonostante il trattamento con statine a inclisiran o placebo.

I ricercatori di ORION-1 hanno permesso di includere nello studio pazienti con insufficienza renale e i risultati principali erano stati presentati al Congresso della European Society of Cardiology del 2017. In questa analisi combinata, i ricercatori hanno focalizzato la loro attenzione su sicurezza, tollerabilità ed efficacia in pazienti con diversi gradi di insufficienza renale.

In termini di sicurezza, i dati aggregati non hanno mostrato differenze nel profilo degli eventi avversi tra i pazienti con funzionalità renale normale o compromessa. Non ci sono stati cambiamenti nei parametri di laboratorio che riflettessero il peggioramento dell'insufficienza renale nei pazienti di entrambi gli studi, così come nessun cambiamento dannoso nella funzionalità epatica. In entrambi gli studi, i livelli di PCSK9 sono stati ridotti di quasi il 70% a 60 giorni indipendentemente dalla funzione renale.

«Dal punto di vista clinico, gli effetti di abbassamento del colesterolo LDL manifestati da inclisiran sono molto forti indipendentemente dalla funzione renale del paziente, oltre a dimostrare un'eccellente coerenza» ha affermato Kastelein. La tollerabilità, la sicurezza e le riduzioni di colesterolo LDL e PCSK9 non risultano alterate dall'insufficienza renale.

Kastelein ha detto che in generale il regime di dosaggio due volte all'anno può aiutare più pazienti a raggiungere in modo affidabile i livelli target di colesterolo LDL, superando le sfide dell'aderenza. Le riduzioni del colesterolo LDL sono «robuste e persistenti» ha aggiunto, specificando che il regime posologico è di 300 mg di inclisiran somministrati al giorno 1, al giorno 90 e successivamente ogni 6 mesi. Questi nuovi dati suggeriscono che la dose non dovrà essere aggiustata in pazienti con funzionalità renale ridotta.

ORION-2, studio pilota su quattro pazienti
Ulteriori nuovi risultati sono stati presentati al Congresso EAS da Frederick Raal, dell’Università del Witwatersrand, di Johannesburg (Sud Africa). ORION-2, uno studio pilota, comprendeva solo quattro pazienti con FH omozigote trattati con inclisiran e ha dimostrato che la terapia riduceva i livelli di colesterolo LDL in tre di questi individui.

In questi tre pazienti, i livelli di colesterolo LDL erano ridotti del 17,5%, 32,7% e 37,0%, rispettivamente, entro 180 giorni e la riduzione massima osservata, al giorno 120, era del 43,0% rispetto al basale. Nel non-responder, i livelli di colesterolo LDL erano invariati al giorno 180, anche se i livelli di PCSK9 sono stati ridotti di circa il 60%.

«L'abbassamento del colesterolo LDL era previsto in termini di tipo di mutazioni» ha affermato Raal. «È importante sottolineare che non è stato necessario aumentare o titolare la dose. La riduzione di PCSK9 è stata prolungata, ma – dato interessante- come abbiamo visto con la terapia con anticorpi monoclonali, due dei pazienti con una mutazione identica hanno avuto una risposta molto diversa a questo farmaco. Quindi ci devono essere altri motivi per cui alcuni pazienti non rispondono bene come gli altri».

La FH omozigote è estremamente rara, difficile da trattare e associata a mortalità molto precoce da ASCVD, ha affermato Raal. Nei pazienti ORION-2, i livelli di colesterolo LDL al basale erano compresi tra 193 e 618 mg/dL. Tutti i pazienti sono stati trattati con terapia con statine ad alte dosi ed ezetimibe, ma Raal ha ricordato che questi agenti sono limitati nella loro efficacia in questa popolazione. Lomitapide e mipomersen forniscono maggiori riduzioni del colesterolo LDL, ma comportano un rischio di tossicità epatica, ha aggiunto.

Sono in corso studi di fase III con inclisiran, incluso lo studio ORION-5 con 45 pazienti FH omozigoti e lo studio ORION-9 con 482 pazienti FH eterozigoti. Lo studio di esiti cardiovascolari su vasta scala, noto come ORION-4, è condotto da ricercatori dell'Università di Oxford e arruolerà circa 15.000 pazienti. I risultati sono attesi nel 2024.

A.Z.

Kallend D. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of inclisiran by renal function. Presented at: European Atherosclerosis Society Congress 2019. May 27, 2019. Maastricht, the Netherlands.

Raal F. Inclisiran durably lowers LDL cholesterol and PCSK9 expression in subjects with homozygous familial hypercholesterolemia: the ORION-2 pilot study. Presented at: European Atherosclerosis Society Congress 2019. May 27, 2019. Maastricht, the Netherlands.