Ipercolesterolemia, l'acido bempedoico, si inserirÓ tra statine e anti PCSK9?

In pazienti con ipercolesterolemia ad alto rischio e intolleranti alle statine, l'acido bempedoico ha raggiunto il suo endpoint primario in uno studio di Fase III, con una diminuzione del 23% del colesterolo LDL a 12 settimane, rispetto all'1% nel gruppo placebo. Parallelamente Ŕ stata anche ridotta del 25% la hsCRP (high-sensitivity CRP, proteina C reattiva ad alta sensibilitÓ), un biomarcatore di infiammazione, rispetto a un aumento del 2% nel gruppo placebo.

In pazienti con ipercolesterolemia ad alto rischio e intolleranti alle statine, l'acido bempedoico ha raggiunto il suo endpoint primario in uno studio di Fase III, con una diminuzione del 23% del colesterolo LDL a 12 settimane, rispetto all’1% nel gruppo placebo. Parallelamente è stata anche ridotta del 25% la hsCRP (high-sensitivity CRP, proteina C reattiva ad alta sensibilità), un biomarcatore di infiammazione, rispetto a un aumento del 2% nel gruppo placebo.

La compagnia sviluppatrice, Esperion, si aspetta i dati da due ulteriori studi chiave nei prossimi mesi di agosto e settembre. Entro il primo trimestre del 2019 prevede di depositare una nuova domanda di approvazione alla Fda per l’acido bempedoico sia in monoterapia che in combinazione con ezetimibe.

I due farmaci sono in sviluppo come opzione complementare di trattamento orale, in monosomministrazione giornaliera, per pazienti ad alto rischio o con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) che necessitano di un ulteriore abbassamento del colesterolo LDL.

«Il set di dati di questo studio è rassicurante e molto coerente con quello che abbiamo visto in precedenza con l'acido bempedoico», ha detto Ulrich Laufs, membro del comitato esecutivo dello studio e direttore del Dipartimento di Cardiologia dell’Università di Lipsia.


LDL-C Percent Change from Baseline at 12 weeks
Source: Esperion Therapeutics, Inc


Al momento i farmaci per abbassare il colesterolo appartengono fondamentalmente a due categorie. Le statine a basso costo, oramai quasi tutte generiche, che vengono somministrate alla stragrande maggioranza dei pazienti che hanno bisogno di abbassare il livello di lipidi nel sangue, e gli inibitori PCSK9 iniettabili e ad alto costo, indicati per i pazienti con forme più gravi di ipercolesterolemia nelle quali il trattamento con statine alla massima dose non basta. Esperion punta a un posizionamento intermedio tra i due trattamenti.

Le terapie per l’ipercolesterolemia
Elevati livelli plasmatici di colesterolo LDL (LDL-C) sono associati all’aumento del rischio di malattie cardiovascolari (CV). Il gold standard per il trattamento dell’ipercolesterolemia è rappresentato dalle statine che, bloccando l’enzima idrossimetilglutaril coenzima A reduttasi, aumentano l’espressione del recettore per le LDL nel fegato (LDLR). Questo favorisce un aumento della captazione di LDL circolanti e contribuisce alla diminuzione dei livelli di LDL-C, traducendosi in una riduzione della morbidità e mortalità CV.

L’efficacia delle statine è limitata dal fatto che, parallelamente all’aumento di espressione di LDLR, viene anche attivata, come meccanismo di controllo negativo, l’espressione di PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9). PCSK9 è una proteina di 692 aminoacidi appartenente alla famiglia delle proproteine convertasi che è in grado di legare LDLR sia a livello intracellulare che sulla superficie della membrana plasmatica degli epatociti. Attraverso questo meccanismo, PCSK9 favorisce la degradazione di LDLR negli epatociti, nei fibroblasti e nei macrofagi.

L’inibizione di PCSK9 attraverso anticorpi monoclonali rappresenta un nuovo approccio farmacologico per ridurre in modo massivo i livelli di colesterolo LDL e il rischio cardiovascolare nei pazienti con ipercolesterolemia familiare severa, ad alto rischio cardiovascolare o intolleranti alle statine.

Per inibire il PCSK9 si sta tentando anche un’altra strada, inibendo l’espressione genica della proteina attraverso la tecnologia della RNA interference. E’ quanto sta cercando di fare Alnylam con il farmaco inclisiran, attualmente in Fase III. Per lo sviluppo e la successiva commercializzazione l’azienda americana si è alleata con The Medicine Company.

Un’opzione di trattamento aggiuntiva
«La combinazione di acido bempedoico ed ezetimibe in un solo farmaco è il nostro prodotto principale, ma stiamo anche sviluppando l’acido bempedoico come monoterapia», ha dichiarato Tim Mayleben, CEO di Experion. «I medici cercano costantemente di personalizzare le terapie per i loro pazienti, hanno accesso a sette statine, a ezetimibe generico e inibitori PCSK9 iniettabili, ma ancora gli strumenti per abbassare il colesterolo LDL non sono sufficienti. La nostra monoterapia con acido bempedoico orale una volta al giorno e la combinazione con ezetimibe potrebbero riempire il vuoto».

«Non consideriamo gli inibitori PCSK9 come concorrenti», ha aggiunto Mayleben. «Le persone che ne hanno bisogno dovrebbero potervi accedere, per esempio coloro che hanno avuto diversi eventi cardiovascolari nonostante siano stati sottoposti a terapia con statine alla dose massimale, o molti di quelli con ipercolesterolemia familiare eterozigote».

Un occhio anche ai costi della terapia
Una delle maggiori sfide per i nuovi farmaci è il costo. La terapia con gli inibitori PCSK9 richiede una spesa di migliaia di dollari.

«Per i nostri farmaci abbiamo preso in considerazione la questione del costo e prevediamo di poter fornire un prezzo responsabile, in linea con quello delle terapie orali per il colesterolo LDL con marchio, intorno ai 9-10 dollari al giorno. Siamo convinti che debbano essere abbordabili» ha affermato Mayleben. «Anche l’accessibilità è importante, e per gli inibitori di PCSK9 la sfida non è solo il prezzo, dato che molti pazienti non gradiscono le terapie iniettabili».

Sul mercato nel 2020
Nonostante alcuni decessi avvenuti di recente nel corso degli studi di fase avanzata, Mayleben ha dichiarato di essere ottimista riguardo al futuro del farmaco, in attesa dei dati sulla terapia combinata con acido bempedoico e ezetimibe alla fine di agosto.

«Il comitato di monitoraggio ha esaminato con attenzione i dati non ancora chiariti dello studio precedente, ed è molto fiducioso che i decessi non siano correlati al trattamento», ha affermato. «Sta andando tutto bene e abbiamo rispettato tutte le tempistiche nei nostri studi clinici. Avremo i dati per tutti e cinque gli studi cardine entro settembre, e presenteremo una NDA (New Drug Application) per la monoterapia e la terapia combinata entro il primo trimestre del 2019. Potremmo vedere un lancio nel primo trimestre del 2020».