Cardio

Ipercolesterolemia, nuove conferme in fase II per l'anti-PCSK9 di Sanofi

In uno studio di fase II appena pubblicato sul New England Journal of Medicine, REGN727 (o SAR236553), un anticorpo monoclonale sperimentale diretto contro la proteina PCSK9 e sviluppato da Sanofi e Regeneron, ha aumentato di molto l'efficacia di atorvastatina sia a basso dosaggio (10 mg) sia ad alto dosaggio (80 mg) in pazienti con ipercolesterolemia primaria.


Infatti, i pazienti trattati con atorvastatina 80 mg più REGN727 hanno mostrato una riduzione media del colesterolo LDL dopo 8 settimane di trattamento pari al 73% contro solo il 17% ottenuto da quelli trattati con atorvastatina 80 mg più placebo (P < 0,001). Ma non solo. Anche il gruppo trattato con atorvastatina 10 mg più l’anticorpo sperimentale ha ottenuto un calo del colesterolo LDL significativamente maggiore, e pari al 66%, rispetto al gruppo trattato con atorvastatina 80 mg più placebo (P < 0,001).


In più, la percentuale di pazienti che raggiunto il target di LDL inferiori a 100 mg/dl è risultata doppia nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg più REGN727 rispetto al gruppo trattato con la sola statina più placebo (100% contro 52%), mentre quella dei pazienti che hanno raggiunto il target di meno di 70 mg/dl è risultata addirittura cinque volte superiore (almeno 90% contro 17%).


Lo studio appena uscito è un trial multicentrico, randomizzato, controllato e in doppio cieco progettato per testare l'efficacia dell’anticorpo, somministrato per via sottocutanea ogni 2 settimane, in pazienti con ipercolesterolemia primaria non controllati con le sole statine o non in grado di tollerare gli effetti collaterali di questi ipolipemizzanti.


Nell’introduzione, gli autori, guidati da Evan A. Stein, del Metabolic and Atherosclerosis Research Center di Cinicinnati, spiegano che l’aggiunta alle statine di agenti come i sequestranti degli acidi biliari, la niacina o l’ezetimibe permette di ottenere una riduzione ulteriore del colesterolo LDL tra il 10% e il 20%, ma resta comunque una necessità ancora non soddisfatta di poter disporre di altre opzioni terapeutiche, più efficaci e con un profilo accettabile di effetti collaterali.


Il nuovo anticorpo monoclonale anti-PCSK9 sembra possedere le carte in regola per soddisfare questi requisiti. Il farmaco, infatti, ha già dato risultati molto positivi in diversi studi di fase II sia nell’ipercolesterolemia primaria sia in quella famigliare eterozigote ed è già entrato nell’ultima fase dello sviluppo clinico. Nel luglio scorso Sanofi e Regeneron Pharmaceuticals hanno annunciato il via di vari trial del programma di fase III ODYSSEY, che valuterà efficacia e sicurezza del nuovo anticolesterolo su oltre 22.000 pazienti di varie tipologie.


Nel marzo scorso, Stein e gli altri autori hanno presentato al congresso dell’American College of Cardiology, a Chicago, e pubblicato in contemporanea sul Journal of the American College of Cardiology. i risultati preliminari dello studio relativi ai dosaggi di REGN727 compresi tra 50 e 300 mg.


I risultati pubblicati ora sul Nejm si riferiscono a 92 pazienti, di cui 30 trattati con atorvastatina 80 mg/die più REGN727 una volta ogni 2 settimane, 31 con atorvastatina 10 mg/die più REGN727 una volta ogni 2 settimane e 31 con atorvastatina 80 mg/die più placebo una volta ogni 2 settimane, come gruppo di controllo.


L'età media dei pazienti era di 56 anni, con una leggera preponderanza di donne in tutti i gruppi. Inoltre, il BMI medio dei partecipanti era pari a 29, Il livello medio di colesterolo LDL era di 122 mg/dl, quello del colesterolo totale 203 mg/dl e l'ipertensione era il fattore di rischio più comune dopo l'ipercolesterolemia.


Oltre ad aver dato ottimi risultati nella riduzione dell’LDL, la combinazione dell’anticorpo con la statina si è dimostrata efficace anche sul fronte dell’HDL, alzandone leggermente i livelli. La variazione media del colesterolo HDL dopo 8 settimane di terapia è stata, infatti, di 5,8 mg/dl nel gruppo atorvastatina 80 mg più SAR236553, 2,6 mg/dl nel gruppo atorvastatina 10 mg più SAR236553 e 3,6 mg/dl nel gruppo di controllo. La differenza tra il primo gruppo e il gruppo placebo è risultata significativa (P = 0,005), mentre quella tra il secondo gruppo e il gruppo di controllo ha mancato di poco la significatività statistica (P = 0,06).


Inoltre, in entrambi gruppi atorvastatina più di REGN727 si sono osservate differenze significative rispetto al placebo per quanto riguarda le variazioni dei livelli di lipoproteina (a), colesterolo totale, colesterolo non-HDL e apolipoproteina B.


Nel complesso, le percentuali di pazienti che hanno riportato almeno un evento avverso durante il trattamento sono risultate simili nei due gruppi trattati con atorvastatina 80 mg e più basse nel gruppo assegnato a atorvastatina 10 mg più SAR 236.553 (45%).


In questo studio, riferiscono gli autori, non sono emersi problemi di sicurezza specifici, ma, avvertono, ci vorrebbero studi più ampi per determinare il potenziale rischio di eventi avversi.


REGN727 è il potenziale capostipite di una nuova classe di farmaci somministrati per via sottocutanea, gli inibitori di PCSK9, che aumentano l'assorbimento di colesterolo da parte del fegato bloccando appunto la PCSK9 circolante. Un altro agente di questa classe è AMG 145, sviluppato da Amgen, di cui pure sono stati presentati risultati positivi di fase II al congresso dell’ACC, la primavera scorsa.


PCSK9 è una proteina prodotta principalmente nel fegato che si lega ai recettori delle LDL, promuovendone la degradazione e, quindi, riducendo la capacità del fegato di rimuovere il colesterolo LDL dal circolo sanguigno.


E.M. Roth, et al. Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia. N Engl J Med 2012; DOI: 10.1056/NEJMoa1201832
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Alessandra Terzaghi