Cardio

Ipercolesterolemia, REGN727, inibitore PCSK9 di Sanofi, brilla in fase II

Il farmaco sperimentale REGN727 (o SAR236553), un anticorpo monoclonale diretto contro la proteina PCSK9, se aggiunto alla terapia con statine permette di ridurre in modo sostanziale i livelli di colesterolo LDL, abbassandoli più di quanto si riesca a ottenere con le sole statine.

Lo evidenzia un trial di fase II, lo studio DFI11565, presentato da poco al congresso dell’American College of Cardiology (ACC), a Chicago, e pubblicato in contemporanea sul Journal of the American College of Cardiology.

In questo studio, il trattamento con l’anticorpo ha permesso di ridurre i valori di LDL del 40-72% in più rispetto al placebo in pazienti già in trattamento con atorvastatina, ma non controllati adeguatamente con la sola statina.

"Se il farmaco dovesse continuare a mostrare questo tipo di efficacia e, soprattutto, se si confermasse sicuro nei prossimi studi, potrebbe rappresentare l’inizio di una nuova era nel trattamento delle dislipidemie" ha detto il primo autore James McKenney, della Virginia Commonwealth University di Richmond, durante la conferenza stampa di presentazione dei risultati. McKenney ha poi aggiunto che i risultati rappresentano “un passo avanti molto incoraggiante nel trattamento della cardiopatia”

Rick A. Nishimura, della Mayo Clinic in Rochester, tra i moderatori della conferenza stampa, ma non coinvolto nello studio, ha detto addirittura che questo agente potrebbe potenzialmente cambiare le regole del gioco nel trattamento dell’ipercolesterolemia.

Il nuovo ipocolesterolemizzante, chiamato per ora REGN727 o SAR236553 e sviluppato da Sanofi e Regeneron Pharmaceuticals, è uno tra gli agenti in studio di una nuova classe di farmaci, gli inibitori di PCSK9, che aumentano l'assorbimento di colesterolo da parte del fegato bloccando appunto la PCSK9 circolante. Un altro è AMG 145, sviluppato invece da Amgen, di cui pure sono stati presentati risultati positivi di fase II al congresso ACC.

La proteina PCSK9, prodotta principalmente nel fegato, si lega a recettori delle LDL, promuovendone la degradazione e, quindi, riducendo la capacità del fegato di rimuovere il colesterolo LDL dalla circolo sanguigno.

Lo studio su REGN727 ha coinvolto 183 pazienti con livelli di colesterolo LDL-C uguali 100 mg/dl (2,59 mol/l) in trattamento con un dosaggio stabile di atorvastatina (10, 20 o 40 mg) da almeno 6 settimane. I partecipanti sono stati trattati con tre diversi dosaggi dell’inibitore (50, 100 e 150 mg) ogni 2 settimane, due diversi dosaggi (200 e 300 mg) ogni 4 settimane oppure placebo per un totale di 12 settimane di terapia.

Dopo 12 settimane, l’anticorpo si è rivelato significativamente superiore al placebo nella riduzione del colesterolo LDL, mostrando una chiara relazione tra dose e risposta. Infatti, tra i pazienti trattati ogni 2 settimane, l’LDL si è ridotto del 40% con 50 mg, del 64% con 100 mg e del 72% con 150 mg, mentre nei pazienti trattati ogni 4 settimane, la riduzione è stata del 43% con 200 mg e del 48% con 300 mg; per confronto, nel gruppo placebo il colesterolo LDL si è bassato solo del 5% (P <0,0001 per tutti i confronti).

L’entità di queste riduzioni è dunque additiva rispetto al 40-50% ottenibile in genere in questi pazienti con il trattamento con statine, ha osservato McKenney.

La grande maggioranza dei pazienti trattati con l’inibitore di PCSK9, a prescindere dalla posologia, è riuscita a portare il colesterolo LDL sotto i 100 mg/dl, con percentuali oscillanti tra l’89% con la dose minima mensile e il 100% con la dose più alta bisettimanale. La percentuale di coloro che hanno raggiunto il target di colesterolo LDL inferiore a 70 mg/dl nelle 12 settimane di trattamento è invece risultata compresa tra il 47% con la dose minima bisettimanale e il 100% con quella massima bisettimanale.

Steve Nissen, direttore della cardiologia della Cleveland Clinic, di Cleveland, in un’intervista ha definito il nuovo agente “entusiasmante”, anche perché ci sono ancora molti pazienti che non riescono a raggiungere i target più aggressivi di riduzione dell’LDL con le sole statine, per non parlare di quelli intolleranti a questi farmaci.

Nissen ha anche fatto notare che la somministrazione ogni 4 settimane potrebbe essere leggermente più attraente per i pazienti e i medici rispetto a quella ogni 15 giorni, perché il farmaco si somministra mediante iniezioni sottocute, ma il cardiologo ha anche detto che la frequenza di somministrazione non dovrebbe essere un problema insormontabile, visto che per l’iniezione si usano aghi sottili, come quelli ampiamente usati e accettati per esempio per la somministrazione dell’insulina.

Peraltro, alla luce dell’efficacia apparentemente maggiore della somministrazione bisettimanale, McKenney ha ipotizzato che i prossimi studi di fase III si focalizzeranno su questa piuttosto che sulla somministrazione mensile.

I risultati di sicurezza di ottenuti con l’inibitore in fase II sono apparsi largamente simili a quelli ottenuti negli studi di fase I, pubblicato sul New England Journal of Medicine la scorsa settimana.

Nello studio ora presentato all’ACC e pubblicato su JACC, il trattamento con l'anticorpo non ha determinato un aumento degli enzimi epatici e dei marker di funzionalità renale al di sopra del range di normalità.

In tutti i gruppi (sia quelli in trattamento attivo sia nel gruppo placebo, costituiti da 30 o 31 pazienti ciascuno, si sono avuti dolore o debolezza muscolare in uno o due pazienti. Inoltre, gli eventi avversi gravi manifestatisi durante il trattamento non sono risultati dose dipendenti e solo uno è stato ritenuto correlato al farmaco in studio.

Questo paziente ha sviluppato diarrea seguita da un rash sugli arti e sul tronco 9 giorni dopo la prima iniezione e gli è stata diagnosticata una vasculite leucocitoclastica, risoltasi però con un trattamento con prednisone. Inoltre, prima o dopo l'evento non si è visto un coinvolgimento d'organo né la comparsa di anticorpi diretti contro il farmaco.

McKenney ha detto che questo evento probabilmente non rappresenterà un ostacolo per l’ulteriore sviluppo dell'anticorpo monoclonale, che sta entrando ora in fase III.

Tuttavia, poiché con un agente come questo non si può escludere un certo rischio immunologico, sarà importante vedere ulteriori dati su questo aspetto, ha osservato Karol E. Watson, della University of California Los Angeles, commentando lo studio durante le presentazione all’ACC.

J.M. McKenney, et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll Cardiol 2012.
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