MSD è più vicina allapprovazione del primo inibitore orale della PCSK9. Oggi l'azienda americana ha annunciato che la sua pillola sperimentale, l'enlicitide decanoato, ha raggiunto gli obiettivi principali in due studi di Fase III, abbassando significativamente il colesterolo LDL con un profilo di sicurezza paragonabile al placebo e ai trattamenti orali esistenti.

Gli studi CORALreef HeFH e CORALreef AddOn hanno raggiunto con successo i loro endpoint primari e tutti gli endpoint secondari chiave, dimostrando riduzioni statisticamente significative e clinicamente significative del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) per l'enlicitide rispetto al placebo (CORALreef HeFH) e rispetto ad altre terapie orali non statiniche (CORALreef AddOn).

Precedentemente noto come MK 0616, enlicitide decanoato è un peptide macrocilico sviluppato da MSD. che agisce come inibitore orale della proprotein convertase subtilisin/kexin tipo 9 (PCSK9), bersaglio già validato da farmaci iniettabili come alirocumab ed evolocumab.

Il suo meccanismo è simile: inibisce PCSK9, preservando i recettori LDL e favorendo l’eliminazione del colesterolo LDL (LDL C). L’azione combinata di alta efficacia e specificità avrebbe l’obiettivo di offrire risultati assimilabili ai farmaci iniettabili, ma in forma di compressa da assumere quotidianamente.

Studi CORALreef: efficacia dimostrata in ipercolesterolemia
MSD ha reso noti i risultati principali di due studi randomizzati di Fase III – CORALreef HeFH e CORALreef AddOn – condotti rispettivamente in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) e in quelli con ipercolesterolemia ad alto rischio cardiovascolare già in terapia con statine.

• CORALreef HeFH (303 pazienti): enlicitide ha ridotto in modo statisticamente significativo i livelli di LDL C rispetto al placebo, in soggetti trattati con statine ad intensità moderata o elevata.

• CORALreef AddOn (301 pazienti): confronto diretto con altri trattamenti orali (ezetimibe, bempedoic acid, o loro combinazione). Enlicitide ha mostrato riduzioni superiori di LDL C rispetto a questi farmaci.

In entrambi gli studi sono stati raggiunti gli endpoint secondari, riguardanti non HDL C, Apolipoproteina B e Lp(a), e il profilo di sicurezza si è dimostrato paragonabile a quello dei controlli.

Contesto competitivo ed elemento differenziante
Il successo negli studi registrativi di enlicitide acquisisce ulteriore rilievo considerata la concorrenza: AstraZeneca sta sviluppando AZD0780, un inibitore di PCSK9 per via orale (small molecule) che in Fase II ha mostrato una riduzione di LDL C pari al 50–51% e, vantaggio non indifferente, non richiede digiuno durante l’assunzione. Un sondaggio tra cardiologi ha indicato una preferenza per AZD0780 rispetto a enlicitide, principalmente per le minori restrizioni nella somministrazione.

Tuttavia, enlicitide conserva un vantaggio strategico in quanto è il primo candidato a raggiungere Fase III avanzata, con un ampio programma CORALreef già in corso, comprendente studi addizionali come CORALreef Lipids (circa 2 760 pazienti) e CORALreef Outcomes (oltre 14 500 pazienti, con conclusione prevista nel 2029).

Prospettive future nella gestione del rischio cardiovascolare
Il potenziale approdo in terapia di un inibitore orale di PCSK9 potrebbe rendere più semplice la gestione dell’ipercolesterolemia e la prevenzione cardiovascolare, soprattutto in quei pazienti che non raggiungono i target con statine o terapia combinata, o che rifiutano o non possono utilizzare le formulazioni iniettabili.

Enlicitide, se confermato nei grandi trial di outcome cardiovascolRI, offrirebbe un’opzione quotidiana e potenzialmente più accessibile, a un costo presumibilmente inferiore rispetto ai monoclonali.

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