Cardiologia

Ipertensione polmonare, in pazienti nave terapia iniziale con ambrisentan + tadalafil efficace nel long-term

Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH) di nuova diagnosi, la terapia di associazione iniziale con ambrisentan e tadalafil offre benefici clinici e un significativo miglioramento emodinamico. Una nuova, importante conferma arriva da ITALY, uno studio italiano retrospettivo multicentrico condotto su dati clinici reali, tratti dalle cartelle cliniche ospedaliere dei pazienti. I risultati dell'analisi sono stati pubblicati sul "Journal of Cardiovascular Medicine".

Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH) di nuova diagnosi, la terapia di associazione iniziale con ambrisentan e tadalafil offre benefici clinici e un significativo miglioramento emodinamico. Una nuova, importante conferma arriva da ITALY, uno studio italiano retrospettivo multicentrico condotto su dati clinici reali, tratti dalle cartelle cliniche ospedaliere dei pazienti. I risultati dell’analisi sono stati pubblicati sul “Journal of Cardiovascular Medicine”.

«L'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è una malattia devastante caratterizzata da un progressivo aumento della pressione e della resistenza polmonare a seguito di un anormale restringimento della microvascolatura polmonare» ricordano gli autori, coordinati da Michele D’Alto, del Dipartimento di Cardiologia della Seconda Università di Napoli, presso l’Ospedale Monaldi. «Le attuali terapie per la PAH sono mirate a tre vie endoteliali con disfunzione del ‘signalling’: la prostaciclina, l'ossido nitrico e la pathway dell'endotelina».

Quanto già dimostrato dal trial AMBITION e i quesiti aperti
«Di recente lo studio AMBITION (AMBrIsentan and Tadalafil in Patients with Pulmonary Arterial HypertensION) ha dimostrato che il trattamento di pazienti naïve affetti da PAH con una terapia di combinazione iniziale costituita da ambrisentan e tadalafil (upfront therapy) determina un rischio significativamente inferiore di eventi di insufficienza clinica rispetto alla monoterapia con ambrisentan o tadalafil» aggiungono gli autori.

Tanto che – sottolineano D’Alto e colleghi -  le attuali linee guida congiunte dell’European Society of Cardiology (ESC) e dell’European Respiratory Society (ERS) per la diagnosi e il trattamento dell'ipertensione polmonare hanno classificato la strategia di trattamento AMBITION con ambrisentan e tadalafil come classe I, livello di evidenza A.

Ambrisentan, si rammenta, è un antagonista del recettore A per l'endotelina (ETA). L'attivazione del recettore A da parte dell'endotelina porta a vasocostrizione e proliferazione cellulare. Considerando che la PAH è associata a elevati livelli plasmatici di endotelina si spiega il meccanismo d’azione del farmaco.

Quanto a tadalafil è un ben noto inibitore selettivo reversibile delle fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5i) con effetto vasodilatatore dovuto alla ridotta degradazione della guanosina monofosfato ciclica (cGMP) e il conseguente aumento della cGMP che si traduce a sua volta in un rilasciamento delle cellule muscolari lisce dei vasi.

«Caratteristiche emodinamiche come pressione atriale destra (RAP), indice cardiaco (CI), resistenza vascolare polmonare (PVR) e saturazione di ossigeno venoso misto (SvO2) valutati al momento della diagnosi e durante il follow-up sono gli indicatori più robusti della funzione ventricolare destra, oltre a essere predittivi di esito clinico» affermano D’Alto e colleghi.

«Tuttavia, si sa poco finora degli effetti della terapia combinata di prima linea con ambrisentan e tadalafil sull'emodinamica in pazienti con PAH di nuova diagnosi» rilevano. Lo scopo di questo studio, denominato ITALY – dichiarano gli autori - è stato dunque quello di valutare l'efficacia di una terapia di combinazione di prima linea con ambrisentan e tadalafil protratta per 12 mesi nel migliorare l'emodinamica in pazienti con PAH naïve al trattamento.

Nello studio ITALY coinvolti sette centri del nostro Paese
Lo studio ITALY (Initial Tadalafil and Ambrisentan combination therapy in pulmonary arterial hypertension: cLinical and haemodYnamic long-term efficacy) è uno studio di coorte retrospettivo nazionale, multicentrico, condotto su 56 pazienti adulti con PAH di nuova diagnosi che non avevano precedentemente ricevuto un trattamento specifico per la PAH, ed effettuato attraverso l’analisi di dati clinici reali, spiegano gli autori.

«Le valutazioni cliniche, comprendenti dati demografici, anamnesi, classe funzionale OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità), distanza percorsa in 6 minuti (6MWD) e cateterismo cardiaco destro (RHC), sono state raccolte dalle cartelle cliniche dei pazienti al basale e al follow-up a 12 mesi» affermano.

I pazienti sono stati arruolati tra il gennaio del 2014 e il dicembre del 2015 da sette centri italiani: oltre all’Ospedale Monaldi di Napoli, l’Università di Milano-Bicocca, la Fondazione Monasterio – Istituto di Fisiologia Clinica del CNR di Pisa, la Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia, gli Ospedali Riuniti – Università di Foggia, l’Ospedale Universitario di Cattinara – ASUITS – Trieste e il Dipartimento di Malattie Cardiovascolari e Respiratorie dell’Università “Sapienza” di Roma.

Sono stati considerati tutti pazienti di nuova diagnosi, naïve al trattamento, con PAH idiopatica (IPAH) o PAH correlata a malattia del tessuto connettivo (CTD), cardiopatia congenita con shunt chiuso o ipertensione porto-polmonare.

«I soggetti sono stati sottoposti a un esame diagnostico ‘step-by-step’ secondo le attuali linee guida» affermano gli autori. In particolare sono state effettuate la RHC e le misurazioni di RAP, pressione del ventricolo destro, pressione sistolica/media/diastolica dell'arteria polmonare (rispettivamente: sPAP, mPAP e dPAP), pressione di incuneamento capillare polmonare (PAWP), SvO2, gittata cardiaca.

Inoltre la PVR è stata calcolata come differenza tra mPAP e PAWP (gradiente di pressione transpolmonare) diviso per gittata cardiaca. Il gradiente di pressione diastolica è stato calcolato come dPAP meno PAWP.

I pazienti hanno ricevuto una terapia di associazione orale iniziale con ambrisentan e tadalafil seguendo il protocollo dello studio AMBITION: tutti i soggetti hanno iniziato ad assumere ambrisentan alla dose di 5 mg al giorno, titolato a 10 mg alla settimana 8. In seguito, all’add-on del PDE-5i, la terapia combinata prevedeva la somministrazione di tadalafil 20 mg al giorno, aumentata a 40 mg alla settimana 4.

Lo stato clinico valutato in base a classe funzionale OMS, la 6MWD e la RHC sono stati ricavati dalle cartelle cliniche dei pazienti al basale (prima di iniziare la terapia combinata di ambrisentan e tadalafil) e a 12 mesi di follow-up. In particolare, il controllo della RHC è stato eseguito a 12 +/- 2 mesi di follow-up o in un qualsiasi altro momento, se ritenuto clinicamente rilevante.

A 12 mesi significativi miglioramenti clinici, emodinamici e dei biomarcatori
«L'intera popolazione comprendeva sottogruppi di PAH di diversa eziologia: i più comuni erano IPAH e CTD-PAH, mentre la cardiopatia congenita-PAH e l’ipertensione porto-polmonare rappresentavano solo piccoli sottogruppi» riportano gli autori. Al basale, specificano, i pazienti hanno mostrato una moderata compromissione clinica: l’89% di essi era in classe funzionale OMS II o III, con 6MWD di 353 +/- 101 m e livelli di NT-proBNP di 829 +/- 620 pg/dl.

«Complessivamente, tutti i 56 pazienti, tranne uno, hanno raggiunto la dose completa di ambrisentan e tadalafil (rispettivamente 10 e 40 mg al giorno) e nessuno ha interrotto la doppia terapia orale di combinazione a causa di gravi effetti collaterali» scrivono D’Alto e colleghi. Dopo un follow-up mediano di 12 mesi, riportano gli autori, il 96% dei pazienti (n=54) era ancora in vita, l’11% dei quali (n=6) aveva ricevuto per via parenterale prostanoidi (analoghi della prostaciclina con effetti antiproliferativi e di vasodilatazione a livello delle strutture vascolari polmonari).

A 12 mesi di follow-up, è stato osservato un miglioramento clinico significativo. In dettaglio, 29/56 pazienti (52%) hanno migliorato la loro classe funzionale OMS, mentre 26/56 (46%) sono rimasti stabili e 1/56 (2%) è peggiorato. Da notare che una percentuale considerevole di pazienti (68%) ha raggiunto la classe funzionale OMS I o II.

La 6MWD è aumentata di 42 m (da 353 +/- 101 a 395 +/- 123 m, P = 0,039) e i livelli di NT-proBNP sono diminuiti di 301 pg/ml (da 829 +/- 620 a 528 +/- 493 pg/ml; P = 0,009). Il team di ricercatori ha anche osservato un miglioramento significativo dell'emodinamica al follow-up a 12 mesi con una diminuzione del 28% della PVR e del 10% della mPAP e con un aumento del 20% del CI. Significativi miglioramenti rispetto al basale si sono inoltre registrati in termini di RAP (7 +/- 4 vs 9 +/- 5 mmHg; P = 0,02).

Ribadita la rilevanza dei parametri emodinamici di base come indicatori prognostici
Il trial ITALY, sostengono D’Alto e colleghi «è il primo studio multicentrico di "vita reale" che ha raccolto dati a lungo termine (1 anno) da sette Centri di Ipertensione Polmonare riportando le modifiche sia cliniche che emodinamiche a seguito di una terapia di prima linea con ambrisentan e tadalafil in pazienti con PAH naïve al trattamento».

I risultati - in linea con precedenti rapporti monocentrici e con dati osservati in altre popolazioni con IPAH o CTD-PAH da studi di singoli centri o analisi post hoc - mostrano che la terapia iniziale potrebbe offrire un significativo miglioramento clinico ed emodinamico, evidenziano gli autori.

In particolare, specificano, «l'efficacia della combinazione di ambrisentan e tadalafil è anche supportata dai risultati dello studio ATHENA-1 che ha evidenziato un miglioramento emodinamico, funzionale e dei biomarker derivato dall'aggiunta sequenziale di ambrisentan in pazienti che non avevano ottenuto una risposta soddisfacente alla terapia stabilita con PDE-5i».

Prove inequivocabili della rilevanza dei parametri emodinamici di base come indicatori prognostici provengono dallo studio SERAPHIN, ricorda il team di ricercatori. In particolare, i pazienti con CI superiore a 2,5 l/min/m2 e RAP inferiore a 8 mmHg hanno mostrato un rischio minore di eventi di morbilità/mortalità.

In quest’ottica, rimarcano, i pazienti inclusi nello studio ITALY avevano al basale un CI medio di 2,5 l/min/m2, un RAP medio di 9 mmHg e una PVR media di 11 unità Wood, con variazioni al follow-up a 12 mesi rispettivamente di +20, -21 e -28%. Per di più, ribadiscono gli autori, il miglioramento emodinamico si è associato a quello della classe funzionale OMS e ai miglioramenti della 6MWD, rafforzando la dimostrazione di un effetto benefico di questo approccio terapeutico.

«Mettendo insieme tutte queste osservazioni» concludono D’Alto e colleghi «possiamo ritenere che i risultati del presente studio siano coerenti e complementari a quelli dello studio AMBITION, confermando che la terapia combinata di prima linea con ambrisentan e tadalafil è efficace nel migliorare l'emodinamica, lo stato clinico e i biomarcatori nei pazienti con PAH».

Arturo Zenorini

Riferimento bibliografico:
D’Alto M, Romeo E, Argiento P, et al. Initial tadalafil and ambrisentan combination therapy in pulmonary arterial hypertension: cLinical and haemodYnamic long-term efficacy (ITALY study). J Cardiovasc Med (Hagerstown), 2018 Jan; 19(1):12-17. doi: 10.2459/JCM.0000000000000590.
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