Ipertesi ad alto rischio, agente ad azione RAS + Ca-antagonista in prima linea. Analisi post hoc di ACCOMPLISH

Quando Ŕ associata a un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi), l'amlodipina (calcio-antagonista, CCB) determina una riduzione del rischio cardiovascolare superiore all'idroclorotiazide, diuretico tiazidico (e questo era giÓ noto) ma in modo ampiamente indipendente dall'uso pregresso di farmaci (e qui sta la novitÓ). Questi risultati - secondo gli autori di un lavoro pubblicato sul "Journal of American Heart Association" - aggiungono un ulteriore supporto in favore dell'impiego in prima linea di questo regime di associazione in pazienti ipertesi ad alto rischio.

Quando è associata a un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi), l'amlodipina (calcio-antagonista, CCB) determina una riduzione del rischio cardiovascolare superiore all'idroclorotiazide, diuretico tiazidico (e questo era già noto) ma in modo ampiamente indipendente dall'uso pregresso di farmaci (e qui sta la novità). Questi risultati – secondo gli autori di un lavoro pubblicato sul “Journal of American Heart Association” - aggiungono un ulteriore supporto in favore dell'impiego in prima linea di questo regime di associazione in pazienti ipertesi ad alto rischio.

«Tutte le linee guida sottolineano l'importanza del controllo della pressione arteriosa (BP) come obiettivo preminente per ridurre le conseguenze cardiovascolari avverse» scrivono gli autori – coordinati da Robert D. Brook, della Divisione di Medicina Cardiovascolare dell’Università del Michigan, ad Ann Arbor (USA) -  introducendo il loro lavoro.

«A questo proposito» proseguono «è importante riconoscere che la maggior parte dei pazienti ipertesi (intorno al 75%) richiede due o più farmaci antipertensivi per raggiungere il target pressorio».

Sebbene la maggior parte dei pazienti arruolati in vari studi clinici stessero assumendo più di un farmaco antipertensivo, solo lo studio ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) è stato progettato per indagare le riduzioni comparative del rischio cardiovascolare derivate da due regimi combinati prestabiliti prescritti come terapia iniziale, sottolineano Brook e colleghi.

«Questo trial è stato interrotto precocemente (follow-up medio: 36 mesi) a causa della superiorità di benazepril (ACEi) + amlodipina rispetto a benazepril + idroclorotiazide nella riduzione del rischio cardiovascolare tra i pazienti ipertesi ad alto rischio» ricordano.

Il potenziale influsso di terapie pregresse: un quesito clinico rilevante
La maggior parte dei pazienti (97,1%) arruolati nello studio ACCOMPLISH aveva già ricevuto una terapia antipertensiva, aggiungono. «Quindi, secondo gli autori, la conclusione principale del trial può essere più precisamente esposta in questo modo: far passare individui ipertesi già trattati a una terapia di associazione iniziale composta da benazepril + amlodipina piuttosto che da benazepril + idroclorotiazide è più efficace nella prevenzione degli eventi cardiovascolari».

Proprio a causa dell'alto tasso di terapie di base, per i ricercatori è importante valutare se le caratteristiche dei regimi precedenti abbiano avuto un effetto di modificazione sui risultati dello studio.

L'obiettivo principale di questa analisi osservazionale post hoc è stato quello di determinare se la terapia di associazione con benazepril + amlodipina trasferisse una significativa riduzione del rischio sull'endpoint primario composito in un sottogruppo di pazienti che aveva già assunto un regime farmacologico simile ai soggetti assegnati a uno dei bracci di trattamento nello studio ("sottogruppo primario"): farmaco che agisce sul sistema renina-angiotensina (agente ad azione RAS) più un diuretico tiazidico o qualsiasi CCB da solo o come parte del loro regime antipertensivo.

«Questa è una domanda clinicamente rilevante perché entrambi i regimi terapeutici di combinazione sono tuttora approcci raccomandati dalle linee guida e sono considerati strategie farmacologiche razionali comunemente usate nell'odierna pratica» sottolineano i ricercatori.

Una nuova valutazione dei dati
Nella presente analisi osservazionale post hoc, i ricercatori hanno esaminato le caratteristiche dei regimi farmacologici assunti prima dell'arruolamento nel trial ACCOMPLISH nel contesto di un outcome primario composito costituito da morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, ospedalizzazione per angina, rianimazione dopo morte cardiaca improvvisa e rivascolarizzazione coronarica.

È stato preso in considerazione il citato "sottogruppo primario" (n = 4.475), formato dai pazienti che, come detto, in precedenza avevano assunto qualsiasi tipo di agente ad azione RAS (ACEi/antagonista del recettore dell’angiotensina-2 [ARB]/inibitore diretto della renina) più un diuretico o un CCB da soli o come parte del loro regime antipertensivo.

In tale sottogruppo, tra i soggetti randomizzati a terapia di associazione che comprendeva amlodipina vs idroclorotiazide, si sono registrati rispettivamente 206 eventi compositi primari su 2.193 (9,4%) individui contro 281 su 2.282 (12,3%), con un rapporto di rischio (hazard ratio) proporzionale aggiustato di Cox di 0,74 (intervallo di confidenza al 95%, 0,62-0,89; P = 0,0015).

Tutti gli altri partecipanti (n = 6.975) che avevano assunto precedentemente qualsiasi tipo di regime antipertensivo non incluso nel sottogruppo primario hanno anche beneficiato della randomizzazione ad amlodipina più benazepril (hazard ratio aggiustato: 0,84; intervallo di confidenza al 95%, 0,72-0,98; p = 0,024).

Gli outcome nella maggior parte degli altri sottogruppi, compresi i pazienti che assumevano farmaci ipolipemizzanti o suddivisi in due gruppi sulla base della pregressa condizione di controllo della BP, hanno mostrato risultati simili.

Le principali implicazioni cliniche
«Poiché la maggior parte dei pazienti ipertesi (=/> 75%) richiede due o più farmaci per raggiungere gli obiettivi pressori» scrivono gli autori «le nostre osservazioni supportano la strategia secondo cui per la maggior parte dei pazienti deve essere considerato il trattamento con un agente ad azione RAS combinato con un CCB come terapia di prima linea o come parte di un regime terapeutico complessivo (se sono necessari ulteriori farmaci), anche se in passato sono stati utilizzati altri antipertensivi».

«Una strategia razionalizzata di avvio della terapia di associazione iniziale utilizzando un agente ad azione RAS combinato con un CCB dovrebbe essere testata rispetto alle attuali linee guida relative alla gestione dell'ipertensione in uno studio clinico di outcome per la prevenzione di eventi cardiovascolari» concludono Brook e colleghi.

Giorgio Ottone

Riferimento bibliografico:
Brook RD, Kaciroti N, Bakris G, et al. Prior Medications and the Cardiovascular Benefits From Combination Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition Plus Calcium Channel Blockade Among High-Risk Hypertensive Patients. J Am Heart Assoc, 2018, 7(1):e006940.
leggi