Ipertrigliceridemia, nuovo oligonucleotide antisenso corregge il profilo lipidico aterogeno

Secondo uno studio pubblicato online sull'European Heart Journal, un oligonucleotide antisenso coniugato con N-acetilgalattosamina - inibendo in modo selettivo nel fegato la sintesi di apolipoproteina C-III (apoC-III) - ha migliorato in modo sicuro il profilo lipidico aterogeno di pazienti con aumento dei livelli di trigliceridi. Elevati livelli di apoC-III sono infatti associati a ipertrigliceridemia e malattia coronarica.

Secondo uno studio pubblicato online sull'European Heart Journal, un oligonucleotide antisenso coniugato con N-acetilgalattosamina – inibendo in modo selettivo nel fegato la sintesi di apolipoproteina C-III (apoC-III) - ha migliorato in modo sicuro il profilo lipidico aterogeno di pazienti con aumento dei livelli di trigliceridi. Elevati livelli di apoC-III sono infatti associati a ipertrigliceridemia e malattia coronarica.

«Questo potrebbe essere un farmaco notevole per trattare un bisogno tuttora insoddisfatto, che riguarda pazienti con alti livelli di trigliceridi - da 150 mg/dL a 200 mg/dL - che hanno un alto livello di colesterolo residuo» dichiara Sotirios Tsimikas, vicepresidente Sviluppo cardiovascolare globale presso Ionis Pharmaceuticals, affiliata ad Akcea, e Professore di Medicina e Direttore della Medicina Vascolare presso la University of California, San Diego School of Medicine.

Accumulo epatico per bloccare la sintesi di apolipoproteina C-III
In questo studio in doppio cieco di dose escalation di fase 1/2a, Veronica J. Alexander, di Ionis Pharmaceuticals, e colleghi hanno analizzato i dati di 67 pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni con livelli di trigliceridi pari o superiori a 90 mg/dL oppure pari o superiori a 200 mg/dL.

Ai pazienti è stata assegnata una dose singola (10 mg, 30 mg, 60 mg, 90 mg o 120 mg), una dose da 15 mg o 30 mg alla settimana per 6 settimane o 60 mg ogni 4 settimane per 3 mesi dell’N-oligonucleotide antisenso coniugato con acetilgalattosamina (AKCEA-APOCIII-LRx, Akcea Therapeutics/Ionis /Novartis).

«Questo farmaco rappresenta una tecnologia relativamente nuova ed emergente, in quanto è il farmaco stesso che è mirato all’apolipoproteina C-III» spiega Tsimikas. «Avendo questo oligonucleotide antisenso coniugato con N-acetilgalattosamina, l’agente è specificamente progettato per accumularsi o indirizzarsi nel fegato dove è sintetizzata la maggior parte dell'ApoC-III».

Effetto maggiore al crescere della dose
Nel gruppo con dose singola ascendente, le riduzioni medie di ApoC-III 14 giorni dopo la somministrazione sono state dello 0% per la dose da 10 mg, -42% per la dose da 30 mg, -73% per la dose da 60 mg, - 81% per la dose da 90 mg e -92% per la dose da 120 mg.

C'erano anche riduzioni dei trigliceridi 14 giorni dopo la somministrazione (-12%, -7%, -42%, -73% e -77%, rispettivamente). A una settimana dopo l'ultima dose, le riduzioni mediane di ApoC-III erano -66% per i pazienti assegnati a 15 mg a settimana, -84% per quelli assegnati a 30 mg a settimana e -89% per i pazienti assegnati a 60 mg ogni 4 settimane. Le riduzioni mediane dei trigliceridi erano -59%, -73% e -66%, rispettivamente.

«Il farmaco offre un'alta potenza per abbassare l’ApoC-III e, quindi, i trigliceridi. In tal modo è possibile effettivamente somministrare dosi molto più basse per ottenere un'efficacia simile ai composti precedenti che non avevano questa coniugazione con N-acetilgalattosamina» sottolinea Tsimikas.

Da aggiungere, infine, che tutti i gruppi di dosaggio hanno mostrato riduzioni significative di ApoB, colesterolo totale, colesterolo VLDL e non-HDL e aumenti dell'HDL. Il farmaco è stato ben tollerato con una sola reazione al sito di iniezione con lieve eritema, nessuna riduzione della conta piastrinica né segnali di sicurezza epatici o renali.

Riferimento bibliografico:
Alexander VJ, Xia S, Hurh E, et al. N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to APOC3 mRNA, triglycerides and atherogenic lipoprotein levels. Eur Heart J, 2019 Apr 24. doi: 10.1093/eurheartj/ehz209. [Epub ahead of print]
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