Cardiologia

K-877, neo-esponente dei SPPARMalfa, nelle dislipidemie riduce i trigliceridi e aumenta l'HDL-C

In pazienti dislipidemici con alti livelli di trigliceridi (TG) e bassi livelli di colesterolemia delle lipoproteine ad alta densitÓ (HDL-C), K-877 (o pemafibrato), nuovo modulatore selettivo del recettore alfa attivato dai proliferatori dei perossisomi (SPPARMalfa), ha migliorato il profilo di TG, HDL-C e altri parametri lipidici, senza aumentare eventi avversi (AE) o reazioni avverse al farmaco (ADR), rispetto al placebo e a fenofibrato. K-877 pu˛ ridurre l'aterogenicitÓ ed essere un nuovo trattamento benefico per i pazienti con dislipidemia, secondo gli autori dello studio apparso online su Atherosclerosis.

In pazienti dislipidemici con alti livelli di trigliceridi (TG) e bassi livelli di colesterolemia delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C), K-877 (o pemafibrato), nuovo modulatore selettivo del recettore alfa attivato dai proliferatori dei perossisomi (SPPARMalfa), ha migliorato il profilo di TG, HDL-C e altri parametri lipidici, senza aumentare eventi avversi (AE) o reazioni avverse al farmaco (ADR), rispetto al placebo e a fenofibrato. K-877 può ridurre l’aterogenicità ed essere un nuovo trattamento benefico per i pazienti con dislipidemia, secondo gli autori dello studio apparso online su Atherosclerosis.

«Meta-analisi di grandi trial clinici hanno rivelato che le statine riducono la comparsa di malattia aterosclerotica cardiovascolare (ASCVD) di circa il 20-30%. Ciò indica che il 70% del rischio rimane anche dopo un intenso trattamento della colesterolemia delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C)» ricordano gli autori, guidati da Shun Ishibashi, della Divisione di Endocrinologia e Metabolismo dell’Università Medica Jichi di Shimotsuke (Giappone).

«Per ridurre ulteriormente tale rischio, altri fattori di rischio lipidico, come livelli elevati di TG, bassi di HDL-C e alti valori di non-HDL-C, sono target potenziali disponibili per un trattamento non statinico» proseguono. In tal senso «stando alle sottoanalisi di recenti trial, l’impiego di fibrati ha portato a favorevoli outcomes cardiovascolari con livelli alti di TG e bassi di HDL-C. Inoltre, una meta-analisi ha dimostrato che i fibrati possono ridurre il rischio cardiovascolare».

Più selettività d’azione rispetto ai PPARalfa-agonisti
I recettori attivati dai proliferatori dei perossisomi (PPAR) sono una superfamiglia di recettori ormonali nucleari che formano complessi con il recettore retinoide X (RXR) che lega la risposta agli elementi PPAR (PPRE) sul DNA – spiegano gli autori. Vi sono 3 differenti sottotipi di PPAR (alfa, delta e gamma).

«In generale, l’attivazione di un PPARalfa è associata all’attenuazione di disfunzioni del metabolismo glicidico e/o lipidico, infiammazione, aterosclerosi e disfunzione vascolare» specificano Ishibashi e colleghi. «Riguardo al metabolismo dei TG, i PPARalfa influiscono sui geni che esprimono proteine come l’apoCIII, l’apoAV e la lipoproteina lipasi (LPL), riducendo la quantità di acidi grassi liberi utilizzati per la sintesi e la secrezione di lipoproteine contenenti apoB. Circa il metabolismo HDL, i PPARalfa mirano ad apoAI, apoAII, recettori scavenger-BI e trasportatori A1 di casseta legante l’ATP (ABCA1), che pertanto aumentano la produzione di HDL e stimolano il trasporto inverso di colesterolo».

Il K-877 è un nuovo componente della famiglia dei modulatori selettivi PPARalfa (SPPARMalfa) che è stato progettato per avere più elevate attività e selettività PPARalfa rispetto ai PPARalfa-agonisti (come i fibrati). I ricercatori hanno inteso valutare l’efficacia e la sicurezza di K-877 in uno studio di fase II in pazienti dislipidemici con livelli elevati di TG e bassi di HDL-C.

Profilo lipidico significativamente migliorato in molte componenti
A tale scopo gli autori hanno condotto un trial clinico in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli di 12 settimane. Nello studio 224 pazienti sono stati randomizzati in 6 gruppi, per ricevere K-877 a dosi da 0,025, 0,05, 0,1, 0,2 mg BID, fenofibrato 100 mg QD, o placebo (in proporzione 1: 1: 1: 1: 1: 1).

Le variazioni percentuali medie dei minimi quadrati rispetto al basale dei livelli di TG sono state, rispettivamente, -30,9%, -36,4%, -42,6%, -42,7% per il K-877 da 0,025, 0,05, 0,1, 0,2 mg BID (p <0,001), valore maggiore di quello conseguito nel gruppo fenofibrato 100 mg QD (-29,7%, p <0,001). Nei gruppi trattati con K-877 sono stati osservati anche miglioramenti significativi rispetto alla baseline di HDL-C, colesterolo delle lipoproteine a bassissima densità (VLDL-C), colesterolo dei chilomicroni, colesterolo delle lipoproteine remnants, apolipoproteina (apo) B (apoB) e apoCIII.

L’incidenza di AE nei gruppi K-877 (32,4-56,8%) è risultata paragonabili a quella dei gruppi placebo (47,2%) e fenofibrato 100 mg QD (56,8%). Le ADR nei gruppi K-877 (2,7-5,4%), invece, sono apparse inferiori rispetto a quelle degli altri due gruppi, rispettivamente 8,3% e 10,8%.

Potenza d’azione tre volte superiore al fenofibrato
«Gli effetti di K-877 nel ridurre i TG e nell’aumentare l’HDL-C sembrano i più potenti in questa classe di farmaci con attività PPARalfa-agonista. La sua efficacia relativa è risultata superiore a quella del fenofibrato di 3 ordini di grandezza» commentano gli autori. È possibile, tra l’altro, che il K-877 influisca preferenzialmente sui geni che regolano il metabolismo delle TG rispetto a quelli che influenzano il metabolismo delle HDL.

Con particolare riferimento all’HDL-C, rilevano, «il suo aumento indotto dal K-877 e/o dal fenofibrato è dovuto a modificazioni nelle 3 più piccole sottopopolazioni delle HDL (medie, piccole e molto piccole). In genere la sottopopolazione più piccola quale quella delle HDL3 è più strettamente associata alla protezione contro le malattie cardiovascolari (CHD). Pertanto, i nostri risultati, che mostrano come il K-877 incrementi specificamente le sottopopolazioni più piccole di HDL, supportano la possibilità che tali alterazioni siano protettive contro l’aterosclerosi».

«I fibrati sono noti per aumentare i livelli plasmatici di omocisteina e creatinina, che possono entrambi ridurre gli altri effetti anti-aterogenici degli stessi fibrati» aggiungono i ricercatori. «Il K-877 non aumenta la creatinina plasmatica e incrementa solo modestamente la concentrazione di omocisteina, risultando più favorevole rispetto al fenofibrato in termini di anti-aterogenicità. Inoltre, al contrario del fenofibrato, il K-877 ha ridotto in modo significativo gli enzimi epatici (ALT e gamma-GT)». In ogni caso, come accennato, sia il K-877 sia il fenofibrato sono risultati ben tollerati senza determinare timori in termini di sicurezza.

«Tutte queste evidenze, considerate nel loro complesso, costituiscono un forte supporto alla tesi che il K-877 possa essere sviluppato come agente SPPARMalfa dall’eccellente profilo di efficacia e sicurezza per il trattamento delle dislipidemie» concludono gli autori.

Ishibashi A, Yamashita A, Arai H. Effects of K-877, a novel selective PPARα modulator (SPPARMα), in dyslipidaemic patients: A randomized, double blind, active- and placebo-controlled, phase 2 trial. Atherosclerosis, 2016 Feb 25. [Epub ahead of print]
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