Cardio

L'anti-PCSK9 alirocumab riduce le LDL 3 volte pi¨ di ezetimibe

Il trial di fase 3 ODYSSEY MONO, condotto con alirocumab, anticorpo monoclonale diretto contro la PCSK9 (proprotein convertasi subtilisina/kexina tipo 9), ha raggiunto l'endpoint primario di efficacia: la riduzione della colesterolemia-LDL media alla 24ma settimana è risultata significativamente maggiore nel gruppo randomizzato per alirocumab rispetto ai pazienti assegnati a ricevere ezetimibe (47,2% vs 15,6%). Lo hanno reso noto le aziende produttrici, Sanofi e Regeneron Pharmaceuticals.

Il PCSK9 è noto per essere una proteina regolatrice dei livelli di LDL circolanti. Agisce legandosi ai recettori LDL che, di conseguenza, vengono degradati e diventano meno disponibili sulla superficie degli epatociti perla rimozione dell’eccesso di colesterolo LDL dal sangue. Va aggiunto che le terapie ipolipemizzanti tradizionali (come le statine) stimolano la produzione di PCSK9, che pertanto limita la loro efficacia ipocolesterolemizzante. In sintesi, bloccando il PCSK9 si ha potenzialmente un nuovo meccanismo per la riduzione della colesterolemia LDL.

Alirocumab, in via di sperimentazione, è un anticorpo monoclonale completamente umano diretto contro PCSK9 che viene somministrato per via sottocutanea. Agendo attraverso il blocco del PCSK9, aveva già dimostrato in studi preclinici di aumentare il numero di recettori LDL sugli epatociti, riducendo così la colesterolemia-LDL.

L’ODYSSEY MONO (n=103), trial randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo a gruppi paralleli, è stato disegnato per valutare l'efficacia e la sicurezza di alirocumab per 24 settimane in pazienti con ipercolesterolemia primaria e rischio cardiovascolare moderato. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati a ricevere in monoterapia ezetimibe 10 mg oppure alirocumab.

L’anticorpo monoclonale era inizialmente autosomministrato - per via sottocutanea utilizzando un autoiniettore di 1 solo millilitro - al suo dosaggio inferiore, pari a 75 mg ogni due settimane, ed è stato titolato alla 12ma settimana fino a 150 mg, qualora il livello di LDL-C alla 8va settimana fosse stato al di sopra di 70 mg/dL. La maggior parte dei pazienti trattati con alirocumab sono però rimasti sulla bassa dose iniziale, in quanto era stato raggiunto un livello di LDL-C al di sotto di 70 mg/dL all’8va settimana.

«Siamo entusiasti dei risultati ottenuti dalla prima sperimentazione di fase 3 con alirocumab. Mentre la maggior parte del nostro programma clinico sta valutando il farmaco in combinazione con altri farmaci ipolipemizzanti, questi risultati in monoterapia sono incoraggianti» ha detto Jay Edelberg, responsabile dell’Unità per lo sviluppo e il lancio PCSK9 del Gruppo Sanofi.

Il confronto tra i due farmaci sotto il profilo della tollerabilità, nell’ODYSSEY MONO, appare ancora favorevole ad alirocumab. La quota di pazienti che ha riferito eventi avversi emergenti con il trattamento si è attestata al 78,4% nel gruppo ezetimibe e al 69,2 % in quello alirocumab. I più comuni effetti collaterali erano rappresentati da infezioni (39,2 % con ezetimibe vs 42,3% con alirocumab), che comprendevano rinofaringite, influenza e infezioni del tratto respiratorio superiore. In entrambi i gruppi, in meno del 2% dei pazienti, si sono verificate reazioni al sito di iniezione. Side effects correlati all’apparato muscolare si sono verificate nel 3,9% dei pazienti trattati con ezetimibe e nel 3,8% dei soggetti in terapia con alirocumab.

«Ci sono tuttora milioni di persone in tutto il mondo che non hanno bene sotto controllo le LDL» ha detto George D. Yancopoulos, Chief Scientific Officer e Presidente di Regeneron Laboratories. «Tre anni fa, il nostro studio di fase 1 aveva fornito la prima prova clinica che il blocco del PCSK9 avrebbe potuto sensibilmente abbassare i livelli di colesterolo negli esseri umani. È molto gratificante oggi essere in grado di annunciare gli esiti promettenti del primo studio di fase 3 di questa potenziale nuova classe di agenti ipolipemizzanti. È importante ribadire che questi sono solo i primi risultati di una grande quantità di dati che ancora devono arrivare dal nostro ampio programma di fase 3 ODYSSEY».

ODYSSEY MONO, in effetti, è il primo studio di cui sono riferiti i dati tra i 12 trial di fase 3 che sono stati avviati finora nell'ambito del programma globale di studi clinici ODYSSEY, che coinvolge più di 23.000 pazienti e l’impiego di alirocumab, sia in combinazione con altri agenti ipolipemizzanti che in monoterapia.

«Come in questo trial» riprende Edelberg «molti dei nostri studi di Fase 3 utilizzeranno un approccio basato sulla titolazione, il cui obiettivo è quello di portare i pazienti al target lipidico con la più bassa dose efficace di anticorpo anti-PCSK9. Non vediamo l’ora di conoscere i risultati degli altri studi di fase 3, che stanno indagando alirocumab in differenti popolazioni di pazienti, in associazione con diverse terapie di fondo, e a svariati regimi di dosaggio».

I trial del programma sono progettati per creare diverse opzioni e contribuire a soddisfare le esigenze dei singoli pazienti: a differenza dell’ODYSSEY MONO, per esempio, in altre prove si stanno valutando pazienti che iniziano con 150 mg ogni regime di due settimane (test riservati a soggetti che necessitano di una maggiore riduzione della colesterolemia-LDL), così come si studiano regimi in cui alirocumab è somministrato una volta ogni quattro settimane.

Maggiori dettagli sui risultati dello studio ODYSSEY MONO saranno presentati in un imminente congresso medico, nel 2014.