L'ingresso nella gestione dello scompenso cardiaco degli inibitori di neprylisin: review italiana

Farmaci come LCZ696, appartenente alla classe degli ARNis - principi che contemporaneamente inibiscono neprilysin e bloccano i recettori dell'angiotensina II - possono offrire i benefici cardioprotettivi degli inibitori delle vasopeptidasi senza aumento del rischio di angioedema.

Farmaci come LCZ696, appartenente alla classe degli ARNis – principi che contemporaneamente inibiscono neprilysin e bloccano i recettori dell'angiotensina II - possono offrire i benefici cardioprotettivi degli inibitori delle vasopeptidasi senza aumento del rischio di angioedema. Sono però necessari ulteriori studi clinici su larga scala prima che gli ARNis sostituiscano gli ACE-inibitori e gli ARB nel trattamento dello scompenso cardiaco (CHF) con funzione sistolica ridotta. È la conclusione di una review italiana apparsa online sull’International Journal of Cardiology.

«Nel CHF, oltre al sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e al sistema nervoso simpatico (SNS), tra i meccanismi di compenso gioca un ruolo fondamentale il sistema del peptide natriuretico (NP)» ricorda Maurizio Volterrani, del Dipartimento di Cardiologia dell’IRCCS San Raffaele Pisana di Roma, primo autore dell’articolo. «Le NP subiscono una rapida degradazione enzimatica che limita la loro azione vasorilassante, natriuretica e diuretica».

«La degradazione delle NP è in parte dovuta all'azione di neprilysin, che è una endopeptidasi legata alla membrana, presente in molti tessuti» spiegano Volterrani e colleghi, il cui articolo riassume recenti scoperte su LCZ696, recente farmaco che potenzia l’NP, e le implicazioni per il futuro trattamento farmacologico dei pazienti affetti da CHF con frazione di eiezione ridotta.

L’attivazione neuro-ormonale nello scompenso cardiaco
L'attivazione del sistema RAAS, insieme con quello del SNS – come accennato - gioca un ruolo fondamentale nella fisiopatologia del CHF cronico.

«Precocemente nel corso dello sviluppo dell’insufficienza cardiaca, l'attivazione dei sistemi neuro-endocrini rappresenta un meccanismo di compensazione per mantenere la stabilità emodinamica e la gittata cardiaca. Per questo l'inibizione del RAAS, mediante ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARB) e antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi (MRA), così come i beta-bloccanti, sono diventati lo standard corrente per il trattamento farmacologico di CHF» specificano Volterrani e colleghi.

Oltre a RAAS e SNS, un altro sistema fisiologico gioca però un ruolo fondamentale tra i meccanismi di compensazione in CHF: il sistema del peptide natriuretico (NPS). «Gli effetti fisiologici di NPS includono vasodilatazione, natriuresi e diuresi» ribadiscono gli autori.

L’avvento degli ARNis
«Gli NP secreti in modo endogeno subiscono una rapida degradazione enzimatica che limita le loro azioni vasodilatatrici, natriuretiche e diuretiche» proseguono gli autori. «La degradazione delle NP è in parte dovuta all’azione di neprilysin. Di conseguenza l'inibizione di neprilysin potrebbe essere un bersaglio terapeutico potenziale in CHF potendo migliorare l'attività endogena del NPS».

E arriviamo a oggi. «Attualmente, LCZ696 è il primo di una classe di farmaci che bloccano i recettori dell'angiotensina II di tipo I e inibiscono neprilysin ed è quindi indicato come ARNi (Angiotensin Receptor Neprilysin inhibitor). LCZ696 è costituito da sacubitril (inibitore di neprilysin) e valsartan (ARB)» ricordano gli autori.

LCZ696 è stato clinicamente testato con successo nello studio PARADIGM-HF (Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure).

Il trial PARADIGM-HF ha confrontato gli effetti a lungo termine di LCZ696 con enalapril in pazienti con CHF e sintomi da lievi a moderati. Lo studio ha arruolato 8.442 pazienti con CHF e ridotta frazione di eiezione. L'outcome primario era un composito di morte per cause cardiovascolari oppure ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, ma il trial era stato progettato
per rilevare una differenza nei tassi di morte per cause cardiovascolari.

«L'inibizione sia del recettore dell'angiotensina II sia di neprilysin con LCZ696 è risultata più efficace nel ridurre il rischio di morte per cause cardiovascolari o di ospedalizzazione per
insufficienza cardiaca rispetto a enalapril» ricordano Volterrani e colleghi. «LCZ696 è apparsa anche significativamente più efficace degli ACE-inibitori nel ridurre il rischio di morte per qualsiasi causa, riducendo i sintomi e le limitazioni fisiche dell’insufficienza cardiaca».

«Il beneficio di LCZ696 è stato visto in pazienti trattati in modo ottimale, ovvero che erano già in trattamento con farmaci attualmente raccomandati nei pazienti con CHF, vale a dire beta-bloccanti e MRA» sottolineano gli estensori della revisione.

«Secondo un'analisi secondaria» aggiungono «il trial PARADIGM-HF ha dimostrato che la doppia inibizione del recettore dell'angiotensina e di neprilysin era anche più efficace della sola ACE-inibizione nel ridurre i rischi e tassi di molteplici manifestazioni di deteriormento clinico di pazienti sopravviventi con CHF, tra cui una ridotta necessità di intensificazione del trattamento per CHF, un minor numero di visite al pronto soccorso per peggioramento dello scompenso, una minore necessità di terapia intensiva o di agenti inotropi endovenosi e di impianto di dispositivi o di trapianto cardiaco».

I meccanismi d’azione e il profilo di sicurezza di LCZ696
Per quanto riguarda i meccanismi farmacologici di LCZ696, «l'inibizione di neprilysin può agire anche potenziando gli effetti benefici di sostanze vasoattive, come peptidi natriuretici e bradichinina, rispetto ai quali neprilysin è l’enzima-chiave per la loro degradazione. Ciò può tradursi anche in un'attenuazione della vasocostrizione e della ritenzione di fluidi e in un ritardata ipertrofia cardiaca e vascolare e in un più tardivo rimodellamento in pazienti con CHF» espongono gli autori.

Inoltre, aggiungono, la combinazione con un antagonista del recettore dell'angiotensina, valsartan nel caso di LCZ696, piuttosto che di un ACE-inibitore, dovrebbe anche impedire un’ulteriore attivazione del sistema RAAS mediante l’inibizione di neprilysin.

Nel complesso, nel PARADIGM-HF, un minor numero di pazienti nel gruppo LCZ696 rispetto al gruppo enalapril ha sospeso il trattamento a causa di eventi avversi. In ogni caso – concludono gli autori – i rischi, i benefici, il profilo costo/efficacia e l’uso ottimale del farmaco richiederà la prova della pratica clinica post-marketing.

Volterrani M, Iellamo F, senni M, Piepoli MF. Therapeutic options of Angiotensin Receptor Neprilysin inhibitors (ARNis) in chronic heart failure with reduced ejection fraction: Beyond RAAS and sympathetic nervous system inhibition. Int J Cardiol, 2016 May 7. [Epub ahead of print]
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