L'acido bempedoico raggiunge l'obiettivo di riduzione del colesterolo

La societā farmaceutica Esperion, specializzata in farmaci per il colesterolo LDL elevato, ha annunciato che uno studio di Fase III sull'acido bempedoico, in alcuni pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) o ad alto rischio di ASCVD con ipercolesterolemia, ha raggiunto il suo endpoint primario con una diminuzione del colesterolo LDL del 28% rispetto al placebo.

La società farmaceutica Esperion, specializzata in farmaci per il colesterolo LDL elevato, ha annunciato che uno studio di Fase III sull'acido bempedoico, in alcuni pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) o ad alto rischio di ASCVD con ipercolesterolemia, ha raggiunto il suo endpoint primario con una diminuzione del colesterolo LDL del 28% rispetto al placebo.

Lo studio randomizzato, noto come studio 4, ha valutato l'efficacia nella riduzione del colesterolo LDL (LDL-C) a 12 settimane dell'acido bempedoico rispetto al placebo, come terapia aggiuntiva in 269 pazienti con ASCVD, o ad alto rischio per ASCVD, trattati in modo inadeguato con le attuali terapie ipolipemizzanti, incluso ezetimibe, e con una dose giornaliera di una statina non superiore a quella minima approvata.

Gli obiettivi secondari hanno valutato sicurezza e tollerabilità, nonché gli effetti su altri marcatori di rischio, compresa la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP).

Riduzione del colesterolo e della proteina C-reattiva
I risultati hanno mostrato che l’LDL-C è stato ridotto del 23% rispetto al basale per i pazienti che assumevano acido bempedoico, rispetto a un aumento del 5% con il placebo. I pazienti trattati con il farmaco hanno anche ottenuto una riduzione del 33 percento dell’hsCRP, significativamente superiore all’aumento del 2 percento ottenuto con il placebo.

In aggiunta, la società ha anticipato che "non ci sono state differenze" nella comparsa di eventi avversi, eventi avversi gravi o eventi avversi correlati al muscolo (tipici delle statine) tra i gruppi. Esperion ha fatto notare che, anche se due pazienti nel braccio di trattamento avevano test di funzionalità epatica elevati, il tasso complessivo di aumento della funzionalità epatica negli studi clinici è stato "coerente" con altri farmaci per il colesterolo, tra cui statine ed ezetimibe. La società prevede di presentare i dati completi dello Studio 4 in una futura riunione di ricerca.

Commentando la questione dei test di funzionalità epatica elevati nello studio 4, l'analista di Needham Chad Messer ha dichiarato: «Riteniamo che qualsiasi preoccupazione su questi dati sia infondata». In tutti gli studi sull'acido bempedoico, solo 6 pazienti su 919 pazienti hanno questo problema. «Sottolineiamo che questo risultato è ampiamente all'interno dell'incidenza segnalata del test di funzionalità epatica per le statine approvate (dallo 0,2 al 2,3 percento)», ha osservato Messer.

Una terapia complementare alle statine a un costo più basso dei PCSK9
L'amministratore delegato di Esperion, Tim Mayleben, ha dichiarato «guardando avanti, ci aspettiamo risultati dai successivi studi di Fase III per confermare ulteriormente che l'acido bempedoico e la combinazione acido bempedoico/ezetimibe forniranno un abbassamento coerente di LDL-C grazie a pillole sicure, ben tollerate, convenienti e in monosomministrazione giornaliera, decisamente complementari alle terapie orali standard per la riduzione dei livelli di LDL-C».

Esperion ha dichiarato di voler presentare delle richieste di approvazione alla Fda per l'acido bempedoico e per la combinazione con ezetimibe, nell’indicazione di riduzione del colesterolo LDL, entro il primo trimestre del 2019, e le richieste di autorizzazioni europee all'immissione in commercio nel secondo trimestre.

Mayleben ha confermato un rapporto secondo il quale Esperion avrebbe valutato la sua terapia once-a-day tra i nove e i dieci dollari al giorno, o meno di 4.000 all’anno, circa il 70 percento in meno rispetto al costo annuale della terapia con gli inibitori del PCSK9 come Repatha (evolocumab) di Amgen e Praluent (alirocumab) di Sanofi e Regeneron Pharmaceuticals.

Come agisce l’acido bempedoico
Il meccanismo d'azione è simile a quello delle statine, i farmaci di maggior successo per la riduzione dell’LDL-C. Attraverso l’inibizione dell'ATP citrato-liasi (ACL), l'acido bempedoico inibisce la sintesi del colesterolo a livello epatico e aumenta i recettori LDL sulle cellule del fegato, promuovendo così la rimozione dell’LDL-C dal sangue e riducendone i livelli.
A differenza delle statine, non inibisce la biosintesi del colesterolo nel muscolo scheletrico, né promuove la relativa citotossicità che si ritiene possa portare a effetti collaterali a livello muscolare. La differenza è data dal fatto che l'acido bempedoico è inattivo fino a quando non entra nel fegato, dove viene convertito nella sua forma attiva dall'enzima ACSVL1, un enzima non presente nelle cellule muscolari scheletriche.

Come agisce ezetimibe
Inibisce selettivamente l'assorbimento intestinale del colesterolo assunto con la dieta e di quello proveniente dalla bile. Il bersaglio molecolare di ezetimibe è un trasportatore degli steroli, la proteina Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), presente sia nell'orletto a spazzola delle cellule epiteliali intestinali che nella membrana canalicolare delle cellule epatiche e responsabile della captazione di colesterolo e fitosteroli.

Il diminuito apporto di colesterolo al fegato causa la sovraregolazione dei recettori LDL sulla superficie delle cellule epatiche e un aumento della captazione delle LDL nelle cellule, diminuendo così i livelli plasmatici di LDL.
A livello epatico, poiché NPC1L1 riassorbe il colesterolo dalla bile negli epatociti, la sua inibizione con ezetimibe blocca il riciclo del colesterolo biliare negli epatociti e ne favorisce l'eliminazione con la bile e con le feci.