L'anti RNA inclisiran dimezza il colesterolo LDL, sarą in competizione con gli anti - PCSK9 #ESC19

Inclisiran, il farmaco sperimentale frutto della tecnologia della RNA-interference, somministrabile per via iniettiva due volte l'anno, ha superato un altro scoglio sulla strada della sua registrazione dimostrandosi in grado di ridurre il colesterolo LDL di oltre il 50% rispetto al placebo con un profilo di sicurezza simile, come dimostrato dai risultati dello studio Orion-11. 

Inclisiran, il farmaco sperimentale frutto della tecnologia della RNA-interference, somministrabile per via iniettiva due volte l’anno, ha superato un altro scoglio sulla strada della sua registrazione dimostrandosi in grado di ridurre il colesterolo LDL di oltre il 50% rispetto al placebo con un profilo di sicurezza simile, come dimostrato dai risultati dello studio Orion-11.

Il farmaco impedisce la sintesi della proteina PCSK9 attraverso l’inibizione dell’espressione dell’RNA che la codifica; il suo meccanismo d’azione differisce quindi completamente rispetto ai due anticorpi monoclonali già in commercio, evolocumab e alirocumab, che agiscono bloccando la proteina PCSK9 già espressa.

“È una svolta nella lotta per diminuire il colesterolo LDL” ha dichiarato Kausik Ray, dell’Imperial College di Londra, che ha presentato i risultati al congresso ESC 2019.

Disegno dello studio
Nello studio multicentrico vs placebo con randomizzazione 1:1, è stata valutata l’efficacia e la sicurezza di inclisiran 300 mg in 1617 pazienti affetti o ad alto rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica. I pazienti avevano in media circa 65 anni, nel 72% dei casi erano uomini, nell’87% dei casi con malattia cardiovascolare aterosclerotica mentre il 13% era definito ad alto rischio cardiovascolare. Il 95% dei pazienti assumeva statine ad alta intensità e il 6-8% dei soggetti era in trattamento anche con ezetimibe.

Endpoint di efficacia primari erano la variazione percentuale di colesterolo LDL vs placebo al giorno 510 e la diminuzione percentuale dei valori medi del colesterolo LDL nei giorni 90-540. Endpoint secondari erano le variazioni di colesterolo LDL nel tempo e le variazioni di PCSK9 e del profilo lipidico. Endpoint di sicurezza e tollerabilità erano la valutazione degli eventi avversi e dei parametri di laboratorio.

Il trattamento è stato somministrato ogni 6 mesi (i giorni 1, 90, 270 e 450). Il 95% dei partecipanti è arrivato al termine dei 540 giorni di studio (90 giorni dopo l’ultima somministrazione).

I criteri di inclusione dello studio erano età maggiore o uguale a 18 anni, malattia cardiovascolare aterosclerotica (con livelli di LDL-C ≥ 70 mg/dl) o pazienti con rischio equivalente (con livelli di LDL-C ≥ 100 mg/dl) in trattamento con statine alla massima dose tollerata; era consentito il trattamento con ezetimibe.
Erano esclusi i pazienti già trattati o con trattamento pianificato con anti-PCSK9, quelli che avevano avuto un evento cardiovascolare grave nei 3 mesi precedenti la randomizzazione, insufficienza cardiaca di classe III-IV NYHA o LVEF 30%, con ipertensione grave non controllata, gravi malattie non cardiovascolari, trigliceridi a digiuno > 400 mg/ml.

Risultati 
Inclisiran ha dimostrato di ridurre del 54% il colesterolo LDL il giorno 510 (due mesi dopo l’ultima somministrazione) e del 50% i valori medi del periodo 90-540, endpoint primari dello studio.

Per quanto riguarda il dosaggio del PCSK9, se nel gruppo placebo è stato osservato con maggior frequenza un aumento e con minor frequenza una diminuzione, nel gruppo con trattamento attivo i livelli di PCSK9 sono praticamente sempre diminuiti. “Queste è quanto avviene di sottofondo. Nei pazienti cosa avviene? Nel gruppo trattato con placebo il colesterolo LDL talvolta aumenta e talvolta diminuisce, mentre nel gruppo trattato con inclisiran si verifica una diminuzione del colesterolo LDL” ha dichiarato Ray.

Per quanto riguarda la sicurezza non si osservano differenze tra i due gruppi di trattamento sotto nessun punto di vista. In particolare, non è stata osservata una maggior incidenza di tossicità epatica, renale muscolare o piastrinica rispetto al placebo, così come nella percentuale di eventi avversi gravi (22,3 per inclisiran vs 22,5% per placebo), e di eventi avversi cardiovascolari.

In conclusione
“Inclisirin in questo studio si dimostra in grado di ottenere una diminuzione del colesterolo LDL costante nel tempo e significativa con due sole somministrazioni all’anno e il suo profilo di sicurezza è eccellente nella popolazione ad alto rischio cardiovascolare. La somministrazione ogni sei mesi consente di effettuare la somministrazione in corrispondenza delle visite mediche normalmente pianificate, con l’ulteriore vantaggio di controllare l’aderenza della terapia” ha dichiarato Ray.

Secondo il Dottor Christopher Granger, del Duke Clinical Research Institute, Durham, NC, i dubbi riguardano ancora la sicurezza a lungo termine (data la lunghissima durata d’azione) e il costo della terapia, probabilmente molto elevato anche se non ancora discusso. “Immaginando uno scenario in cui inclisiran sia disponibile alla stregua del vaccino antinfluenzale, la sfida sarà rendere accessibile il farmaco alla vasta popolazione di pazienti che ne hanno bisogno. Sono necessari modelli per valutarne l’accesso, come la prescrizione da parte di medici specialistici o medici di base, la distribuzione tramite le farmacie, ecc.”

Sarà in competizione con gli anti PCSK-9
Negli Stati Uniti, Medicines Company –l’azienda che ha avuto il farmaco in licenza da Alnylam- prevede di presentare la domanda di registrazione entro la fine del 2019 e in Europa all'inizio del 2020. Ciò avverrà sulla base dei dati dello studio Orion-1 e dei risultati degli altri trial in corso, Orion-9 e Orion-10.

L’indicazione richiesta inizialmente sarà per l'abbassamento delle LDL nelle tre popolazioni di pazienti arruolati in questi studi: malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), pazienti ad alto rischio di ASCVD, e pazienti con ipercolesterolemia familiare.

Una volta approvato, il farmaco sarà in competizione diretta con i due anticorpi anti PCSK9 già in commercio, evolocumab e alirocumab. Dalla sua avrà una somministrazione più comoda, solo due iniezioni l’anno. Molto si giocherà sul prezzo del farmaco che ha penalizzato inizialmente i due anticorpi, ma su questo per ora l’azienda non si sbilancia.

Un'altra domanda sarà se inclisiran, come gli altri PCSK9s, riduce il rischio di eventi cardiovascolari. Per ora, ci sono i dati promettenti dall’ESC, con l'avvertenza che questi sono arrivati da un'analisi esplorativa su un limitato numero di pazienti.

Umer Raffat della società Evercore ISI ha calcolato che l’effetto di riduzione del colesterolo si è tradotto in un beneficio cardiovascolare del 24%, principalmente a causa della riduzione dell'infarto del miocardio e dell'ictus.

Tuttavia, ciò dovrà essere replicato nello studio in corso con inclisiran, denominato Orion-4,  condotto su 15.000 pazienti per valutarne gli esiti cardiovascolari, che sta arruolando e che dovrebbe produrre i primi dati nel 2024.

Ray KK. ORION-11: inclisiran for subjects with ASCVD or ASCVD-risk equivalent and elevated low-density lipoprotein cholesterol. Presented at: ESC 2019. September 2, 2019. Paris, France.