Cardio

Maggiore rischio di aritmie nei pazienti trattati con deprivazione androgenica per cancro alla prostata

La maggior parte degli uomini con cancro alla prostata che vengono trattati con castrazione medica (terapia di deprivazione androgenica), avrą un aumento dell'intervallo QT, con rari casi di sviluppo di torsione di punta e fibrillazione ventricolare, secondo dati retrospettivi pubblicati online sul "Journal of American Heart Association".

La maggior parte degli uomini con cancro alla prostata che vengono trattati con castrazione medica (terapia di deprivazione androgenica), avrà un aumento dell'intervallo QT, con rari casi di sviluppo di torsione di punta e fibrillazione ventricolare, secondo dati retrospettivi pubblicati online sul “Journal of American Heart Association”.

In un singolo centro giapponese, l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) è risultato prolungato nel 79,9% dei pazienti durante la terapia, secondo i ricercatori guidati da Kanae Hasegawa, dell’Università di Fukui. L'intervallo QT è aumentato in media di 12 ms e il QTc di una media di 23 ms (P < 0,001 per entrambi).

Due pazienti (1,3%), nessuno dei quali aveva conosciuto malattie cardiovascolari (CVD), ha sviluppato torsione di punta/fibrillazione ventricolare, riferiscono i ricercatori. «Dovrebbe essere prestata molta attenzione all'intervallo QTc durante tutti i periodi di castrazione medica per prevenire torsioni di punta, fibrillazioni ventricolari e morte improvvisa nei pazienti con cancro alla prostata» dichiarano Hasegawa e colleghi.

Joe-Elie Salem, dell’Università Sorbona di Parigi, non coinvolto nello studio, concorda, sottolineando che questo studio si basa su altri che mostrano come la terapia di deprivazione androgenica sia associata al prolungamento del QT. Ma questa è una delle poche analisi, aggiunge, che fornisce informazioni sull'incidenza.

Secondo Salem questo è un problema trascurato, di cui la maggior parte dei medici che trattano il cancro alla prostata non sono a conoscenza, poiché la ricerca pertinente è appena emersa negli ultimi 3 o 4 anni. Nonostante il basso tasso di torsioni di punta/fibrillazione ventricolare, è necessario prestare maggiore attenzione al potenziale di complicanze aritmiche, considerando l'enorme numero di pazienti con cancro alla prostata trattati con terapia di deprivazione androgenica.

Salem ha inoltre menzionato le preoccupazioni sollevate dal prolungamento del QT associato all'idrossiclorochina all'inizio della pandemia di COVID-19, sottolineando che l'entità degli aumenti nell'intervallo QTc è molto maggiore con la terapia di deprivazione androgenica.

Rari i casi maligni come torsione di punta e fibrillazione ventricolare
La castrazione medica - ottenuta sopprimendo il testosterone con analoghi del GnRH - è uno dei principali trattamenti per il cancro alla prostata. Ricerche precedenti hanno suggerito che prolunga l'intervallo QTc e può portare allo sviluppo di aritmie potenzialmente pericolose per la vita. Ma i dati sono limitati.

Per approfondire ulteriormente questo problema, Hasegawa e colleghi hanno esaminato i dati relativi a 149 uomini (età media 75) trattati con castrazione medica utilizzando agonisti ormonali che rilasciano gonadotropina con o senza antiandrogeni presso l'ospedale dell'Università di Fukui tra aprile 2006 e dicembre 2017.

La maggior parte dei pazienti (65%) ha ricevuto leuprolide, con il 24% che ha ricevuto goserelin e l'11% degarelix. Più di due terzi (69%) ha anche ricevuto antiandrogeni o bloccanti della sintesi degli androgeni. Prima di iniziare la terapia, solo il 13% aveva avuto una storia di CVD: 7% angina, 5% infarto del miocardio (IM) e 1% angina spastica.

Rispetto al basale, gli ECG a 12 derivazioni registrati per una mediana di 25 mesi dopo l'inizio del trattamento hanno mostrato aumenti medi sia nell'intervallo QT (da 394 a 406 ms) che nell'intervallo QTc (da 416 a 439 ms). Poco più della metà dei pazienti (53%) ha avuto un aumento del QTc di oltre 20 ms e il 12% ha avuto un aumento superiore a 50 ms.

I due pazienti che hanno sviluppato torsade de pointes/fibrillazione ventricolare - a 6 mesi e 22 mesi dall'inizio del trattamento - non avevano malattie cardiache strutturali o storia familiare di malattie cardiache; l'angiografia ha confermato la mancanza di malattie cardiache ischemiche in entrambi i casi.

L'aumento dell'intervallo QTc ha superato gli 80 ms negli uomini, ognuno dei quali aveva un valore iniziale inferiore a 440 ms. L'interruzione della terapia ha migliorato gli intervalli di QTc per entrambi i pazienti, e nessuno dei due è morto.

«Quando i pazienti sviluppano torsione di punta/fibrillazione ventricolare durante la castrazione medica, una rapida cessazione della terapia e una correzione del disturbo elettrolitico, se esiste, sono indispensabili per evitare recidive e la morte improvvisa» dicono i ricercatori. Raccomandano inoltre che un aumento del QTc superiore a 50 ms dovrebbe richiedere la considerazione di interrompere la terapia.

Essenziale il monitoraggio ECG
Salem osserva che i pazienti sottoposti a castrazione medica per il trattamento del cancro prostatico dovrebbero essere valutati con ECG, che è economico e potrebbe aiutare a evitare lo sviluppo di torsioni di punta/ fibrillazione ventricolare e, potenzialmente, morte improvvisa.

La possibile complicazione è particolarmente importante tra gli uomini con cancro alla prostata, che spesso sono più anziani, hanno altri fattori di rischio preesistente che aumentano la probabilità di prolungamento del QT o stanno assumendo farmaci che potrebbero aumentare gli intervalli QTc, sottollinea Salem. «Tutti questi farmaci messi insieme in questa fragile popolazione possono essere una cattiva associazione».

Inoltre, la terapia di deprivazione di androgenica ha dimostrato di aumentare lipidi, glucosio e massa grassa, sottolineando la necessità di una valutazione cardiologica in questa popolazione di pazienti, per i quali, sottolinea Salem, «l’esecuzione di un ECG di base e la valutazione di tutti i fattori di rischio cardiovascolare è qualcosa che deve essere fatto», suggerendo un test di follow-up da 1 a 3 mesi dopo l'inizio del trattamento.

Indicazioni pratiche di intervento
Il monitoraggio ECG obbligatorio in questo sottoinsieme di pazienti è sostenuto anche da Arja Vink e Pieter Postema, entrambi degli Amsterdam University Medical Centers, autori di un editoriale di accompagnamento.

«L'entità del prolungamento del QTc a seguito della castrazione medica può essere piccola e non clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti; può, tuttavia, portare a un pericoloso prolungamento del QT negli individui che hanno una ridotta riserva di ripolarizzazione, per cause genetiche o secondarie all'uso di farmaci che prolungano il QT» scrivono.

«In assenza di misure specifiche per diverse categorie di pazienti» consigliano Vink e Postema «si applicheranno precauzioni generali a questo rilievo: quando il QTc è > 500 ms o se c'è stato un aumento di almeno 60 ms rispetto ai valori di base, dovrebbe emergere una maggiore consapevolezza».

«Ciò comporta» proseguono «valutazioni su altri farmaci che prolungano il QT (considerando le possibilità di limitare l'esposizione a tali farmaci), livelli plasmatici di potassio (considerando le possibilità di aumentare i livelli plasmatici e quindi ridurre l'intervallo QT) e continuazione della soppressione del testosterone (è necessario prendere in considerazione l'interruzione o l'abbassamento della terapia)».

Gli editorialisti riconoscono che "quest'ultimo non è nemmeno un compito semplice in quanto una certa possibilità di aritmie maligne rispetto alla soppressione incompleta del cancro alla prostata ha bisogno di un delicato bilanciamento, preferibilmente da concordare insieme al paziente».

Hasegawa K, Ito H, Kaseno K, et al. Impact of Medical Castration on Malignant Arrhythmias in Patients With Prostate Cancer. J Am Heart Assoc. 2021 Feb 18:e017267. doi: 10.1161/JAHA.120.017267. Epub ahead of print.
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Vink AS, Postema PG. The Role of Testosterone and Gonadotropins in Arrhythmogenesis. J Am Heart Assoc. 2021 Feb 18:e020300. doi: 10.1161/JAHA.120.020300. Epub ahead of print. 
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