Medicina di genere e farmacoterapia dell'HF, chiesto pi¨ risalto a efficacia e sicurezza distinte per sesso

Non solo le donne sono sottorappresentate negli studi clinici di insufficienza cardiaca (HF), ma anche la mancanza di dati specifici per sesso sulle reazioni avverse ai farmaci (ADR) in questi studi lascia ai medici poche informazioni riguardo al trade-off rischio-beneficio di diversi farmaci HF per guidare il loro uso nelle donne. ╚ quanto emerge da una nuova review, pubblicata da su "JACC: Heart Failure".

Non solo le donne sono sottorappresentate negli studi clinici di insufficienza cardiaca (HF), ma anche la mancanza di dati specifici per sesso sulle reazioni avverse ai farmaci (ADR) in questi studi lascia ai medici poche informazioni riguardo al trade-off rischio-beneficio di diversi farmaci HF per guidare il loro uso nelle donne. È quanto emerge da una nuova review, pubblicata da su “JACC: Heart Failure”.

Gli autori, guidati da Sophie Bots, del Centro Medico Universitario di Utrecht (Paesi Bassi), dicono che è tempo le ADR siano segnalate separatamente per uomini e donne. Questa revisione, inserita in un numero speciale di “JACC: Heart Failure” di questa settimana, appare insieme a un secondo articolo che riporta le segnalazioni sull'efficacia genere-specifica negli studi sull'insufficienza cardiaca.

Qui, Muthiah Vaduganathan, del Brigham and Women's Hospital di Boston e colleghi, riferiscono di aver visto "segnali incoraggianti" che i ricercatori stanno facendo un lavoro migliore di segnalazione delle risposte al trattamento per sesso. Gli autori di entrambi gli articoli sottolineano la necessità di disegni di studi clinici che esaminino i risultati e le reazioni avverse in base al genere.

«Dovremmo smettere di mettere in comune i dati e chiamare le persone “i pazienti”» ha detto Hester M. den Ruijter, del Centro Medico Universitario di Utrecht e autore senior del documento ADR. «Non esiste un paziente: è un uomo o una donna e questi hanno una diversa composizione corporea, diversi cromosomi sessuali, diversi ormoni, etc. Siamo molto simili ma anche molto diversi in vari modi, e sappiamo che è questo è il caso della fisiopatologia dell'HF e dell'aterosclerosi».

Scarsità di dati stratificati per sesso
Nell'analisi di Bots e colleghi, i ricercatori hanno esaminato le informazioni sulle ADR di tre decenni lungo lo spettro dei farmaci HF tramite una ricerca sistematica su PubMed ed EMBASE, identificando infine 155 articoli (in inglese o olandese). Solo il 7% degli studi riportava le informazioni sull'ADR separatamente per uomini e donne, senza alcun miglioramento nel riferimento di ADR genere-specifici durante i sei decenni presi in esame.

Tre studi hanno riportato un rischio più elevato di ADR per gli ACE-inibitori nelle donne, uno ha mostrato un più alto rischio di mortalità con digossina nelle donne e uno ha indicato un aumento del rischio di ADR per gli uomini con antagonisti dei recettori mineralcorticoidi. Gli studi aggregati non hanno mostrato differenze nelle ADR per i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o beta-bloccanti e non era disponibile alcun dato per rilevare differenze basate sul sesso per l'ivabradina.

«Questi risultati sottolineano la scarsità di dati ADR stratificati per sesso» concludono Bots e colleghi. «i ricercatori richiedono un cambiamento nella pratica scientifica standard verso la segnalazione dei dati ADR per donne e uomini separatamente».

Ruijter ha sottolineato che parte del problema della raccolta di dati ADR adeguati deriva dalla sottorappresentazione delle donne nelle sperimentazioni cliniche, la cui prevalenza è rimasta al 25% per decenni. Ma questa non è una scusa per non riportare dati sull'efficacia e sulle ADR per sesso, dal momento che la mancanza di dati potrebbe successivamente essere affrontata in meta-analisi.

Bots e coautori sottolineano inoltre che gli studi di dose-finding e tossicità di fase I in genere hanno una rappresentazione ancora più bassa delle donne, in gran parte a causa dei timori sugli effetti del farmaco in coloro che rimangono incinte. «Penso che queste aziende farmaceutiche non siano così entusiaste di avere donne in questi studi clinici in fase iniziale; d'altra parte, se le donne assumono contraccettivi orali, non vedo alcun danno nel verificare che i nuovi farmaci siano sicuri anche per le donne» ha detto Ruijter.

Disparità di efficacia dei trattamenti tra uomo e donna nello scompenso
Nel secondo documento, esaminando l'efficacia dei farmaci HF tra i sessi, Vaduganathan e colleghi hanno condotto una revisione sistematica degli studi di fase II-IV di HF pubblicati tra il 2001 e il 2016, identificando in totale 118 studi. Le donne costituivano, in media, il 27% della composizione dello studio.

Degli 81 studi su 118 che includevano analisi per sesso, nel 95% dei casi non sono state riscontrate differenze significative nell'effetto del trattamento per l'endpoint primario. La segnalazione degli outcome per genere è migliorata durante il periodo di studio, passando dal 57,1% nel 2001 al 2004 al 71,9% nel 2013-2016.

Quattro studi hanno visto differenze per sesso, tra cui tre che hanno visto più benefici nelle donne rispetto agli uomini e uno che ha suggerito che le donne si comportano peggio degli uomini con stimolazione del nervo vagale; nessuno degli studi, tuttavia, è stato spinto a guardare alle differenze basate sul genere.

In generale, gli studiosi hanno concluso che le differenze di base, non i fattori specifici del sesso, hanno spiegato eventuali squilibri nei risultati tra uomini e donne. «Con l'aumento della rappresentanza delle donne nei futuri studi clinici, la segnalazione delle risposte al trattamento per genere dovrebbe essere completa e comprendere l'efficacia e gli endpoint di sicurezza» concludono gli autori.

Eziologia e presentazione della condizione differenti, dati compresi di recente
In un editoriale di commento, JoAnn Lindenfeld, del Vanderbilt Heart and Vascular Institute di Nashville, e Christopher M. O'Connor, dell’Inova Heart & Vascular Institute di Falls Church, sottolineano che è solo negli ultimi anni che ricercatori e clinici sono arrivati a comprendere alcune delle differenze fondamentali nell'eziologia dello scompenso cardiaco e nella presentazione tra uomini e donne.

Oggi, è molto più ampiamente compreso che le donne hanno maggiori probabilità rispetto agli uomini di presentare insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF) mentre gli uomini hanno più probabilità di HF con frazione di eiezione ridotta (HFrEF).

E mentre c'è una sovrapposizione, ha specificato Lindenfeld, «le donne hanno maggiori probabilità di avere ipertensione e diabete, mentre gli uomini hanno molte più probabilità di avere una malattia coronarica come fisiopatologia di base».

Ci sono molte altre ragioni per aspettarsi che anche i trattamenti farmacologici funzionino diversamente. «C'è un peso corporeo che può influenzare le donne in modo diverso rispetto agli uomini» ha scritto infine Lindenfeld. «e c'è la menopausa, che può avere effetti differenziali sulla terapia farmacologica e sugli eventi avversi; è noto, per esempio che le donne hanno la tosse più spesso, anche con farmaci antipertensivi».

G.O.

Bots SH, Groepenhoff F, Eikendal ALM, et al. Adverse Drug Reactions to Guideline-Recommended Heart Failure Drugs in Women: A Systematic Review of the Literature. JACC Heart Fail. 2019 Mar;7(3):258-266. doi: 10.1016/j.jchf.2019.01.009.
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Vaduganathan M, Tahhan AS, Alrohaibani A, et al. Do Women and Men Respond Similarly to Therapies in Contemporary Heart Failure Clinical Trials? JACC Heart Fail. 2019 Mar;7(3):267-271. doi: 10.1016/j.jchf.2018.12.016.
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Lindenfeld J, O'Connor CM. Heart Failure in Women. JACC Heart Fail. 2019 Mar;7(3):274-275. doi: 10.1016/j.jchf.2019.01.012.
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