Morte cardiaca improvvisa o aritmie da sindrome del QT breve, la causa può essere un deficit di carnitina

Cardio
Un deficit di carnitina può indurre una sindrome del QT breve. Lo rivela un piccolo studio francese – pubblicato online su Hearth Rhythm -  basato su tre case reports dal quale si evince che il metabolismo degli acidi grassi a lunga catena influenza la morfologia e la funzione elettrica del cuore.

«Le canalopatie cardiache di origine genetica sono state di recente descritte come una causa importante di morte improvvisa cardiaca improvvisa. Allo stesso modo la sindrome del QT breve è caratterizzata da una riduzione dell'intervallo QT, associata a un aumento del rischio di aritmie cardiache e morte improvvisa in giovane età» ricordano gli autori dello studio, guidati da Julien Roussel, dell’Università di Montpellier (Francia). «A oggi, sono stati già identificati in alcuni pazienti con questa sindrome diverse mutazioni in tre geni che codificano per i canali cardiaci del potassio e in tre che interessano i canali del calcio».

«Queste mutazioni» spiegano «inducono un guadagno di funzione nella corrente K + verso l'esterno o una perdita di funzione della corrente di calcio verso l'interno, riducendo il processo di ripolarizzazione e inducendo un accorciamento dell’intervallo QT».

Gli autori quindi introducono il tema degli acidi grassi a catena lunga (LCFA). Questi ultimi – specificano - necessitano di formare un complesso con la carnitina a dare acilcarnitina per poter diffondere attraverso la membrana mitocondriale. La carenza primaria di carnitina (PCD) è un disordine ereditario di ossidazione degli acidi grassi dovuto al trasporto difettoso di carnitina e la maggior parte dei pazienti affetti dalla malattia presenta durante l’infanzia uno scompenso cardiaco progressivo, debolezza muscolare e, a livello cellulare, accumulo di LCFA e del numero di mitocondri.

In questo lavoro Roussel e colleghi riportano un fenotipo aritmico in tre pazienti provenienti da due famiglie non correlate con carenza sistemica di carnitina associata a sindrome del QT breve. In tutti e tre i pazienti il pattern elettrocardiografico (ECG) è stato normalizzato con una terapia orale carnitina: un dato che suggerisce una relazione tra sindrome del QT breve e carenza di carnitina. Questa relazione è stata poi confermata usando un modello murino di carenza di carnitina indotta da mildronat0 (3- (2,2,2-Trimethylhydrazinium) Propionato), un inibitore concorrente di OCTN2 (Organic Cation Transport Na+, un trasportatore ubiquitario di membrana per la carnitina).

«La carenza di carnitina è conosciuta per essere associata con cardiomiopatia ipertrofica ma l'influenza della carenza della carnitina sull’ECG non è stata studiata. Abbiamo trovato che, come nei pazienti, il deficit di carnitina nei topi è associato con un accorciamento dell'intervallo QT e con la comparsa di aritmie ventricolari» sottolineano i ricercatori. «Lo scopo di questo studio è stato quello di confermare una relazione tra alcune sindromi del QT breve e un deficit di carnitina»

Gli autori riportano i casi di tre pazienti affetti da carenza primaria sistemica di carnitina e una sindrome associata del QT breve. Una fibrillazione ventricolare durante la prima età adulta è stata il sintomo inaugurale in 1 caso. Come accennato, per confermare la relazione tra carnitina e sindrome del QT breve è stato utilizzato un modello murino di carenza di carnitina indotta da perfusione sottocutanea a lungo termine di mildronato.

«I topi trattati con mildronato hanno sviluppato un’ipertrofia cardiaca associata a un rimodellamento della rete mitocondriale» affermano gli autori. «Il monitoraggio continuo degli ECG ha confermato un accorciamento dell'intervallo QT, inversamente correlato con la concentrazione plasmatica di carnitina. Come negli esseri umani, tali modifiche hanno coinciso con la genesi di battiti ventricolari prematuri e con tachicardia e fibrillazione ventricolare».

In questo studio è dunque proposta una nuova condizione fisiopatologica che può promuovere la sindrome del QT breve. «I tre pazienti riportati avevano una carenza sistemica di carnitina sistemica. La diagnosi si è basata sui quasi nulli livelli plasmatici di carnitina associati con una escrezione urinaria sostenuta di carnitina in assenza di qualsiasi aciduria organica e tubulopatia renale. Questa ipotesi è stato ulteriormente confermata dal difettoso uptake di carnitina in colture di fibroblasti cutanei (nei pazienti 1 e 3) e in base al genotipo (pazienti 1 e 2)» commentano Roussel e collaboratori.

«Questa malattia autosomica recessiva» ricapitolano «è dovuta a un trasporto deficitario di carnitina nella cellula. La carnitina è il cofattore essenziale per lo shuttle della carnitina mitocondriale che trasferisce gli acidi grassi a catena lunga, quali gli esteri dell’acilcarnitina, attraverso la membrana mitocondriale interna». In questo studio si descrive pertanto una stretta relazione tra la concentrazione di carnitina e l'intervallo QT». Peraltro i meccanismi che collegano la concentrazione carnitina all'intervallo QT rimangono da chiarire. In ogni caso diversi studi hanno dimostrato una diretta influenza di un’alta concentrazione degli LCFA sull’attività dei diversi canali ionici.

«I nostri risultati mostrano che la carenza di carnitina deve essere sospettata in situazioni di sindrome da QT breve o aritmie cardiache inspiegabili che potrebbe essere responsabile della morte improvvisa anche in età adulta» è la conclusione. «In tali situazioni, la PCD può essere facilmente corretta da un’integrazione orale di carnitina, normalizzando poi la durata dell'intervallo QT e probabilmente prevenendo la recidiva di aritmie cardiache».

Roussel J, Labarthe F, Thireau J, et al. Carnitine deficiency induces a short QT syndrome. Hearth Rhythm, 2015 Jul 17. [Epub ahead of print]
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