La somministrazione periprocedurale di nicorandil per infusione previene l’insorgenza di nefropatia da mezzo di contrasto (CIN) in pazienti con scarsa funzione renale avviati a intervento percutaneo coronarico (PCI). Lo dimostrano i dati di uno studio giapponese, apparsi online sull’International Journal of Cardiology.

«La CIN è una grave complicanza grave che si verifica dopo esame radiografico utilizzando mezzi di contrasto (mdc) iodati, e che è diventata una significativa fonte di morbilità e mortalità ospedaliera a causa del sempre maggiore impiego di tali mdc nel PCI in pazienti con scarsa funzionalità renale» ricordano gli autori, guidati da Kazuhiko Nishigaki, del Dipartimento di Cardiologia, Pneumologia e Nefrologia della Scuola di Medicina dell’Università di Gifu (Giappone).

Il nicorandil (estere 2-nicotinamidoetil nitrato) è un composto ibrido derivato da un apritore del canale K-ATP [potassio (K) sensibile all’adenosina trifosfato (ATP)] e da un donatore di ossido nitrico (NO), che si è scoperto esercitare effetti vasodilatatori sulla vascolatura coronarica, in particolare sui piccoli vasi, aumentando così il flusso sanguigno coronarico. È pertanto ampiamente utilizzato per trattare l’angina pectoris e l’insufficienza cardiaca acuta.
«Il rene è un organo vascolare che per alcuni aspetti è simile al cuore» riprendono gli autori. «Per di più è stato di recente segnalato che l’attività del canale K-ATP migliora il danno renale da ischemia-riperfusione in un modello animale, impedendo la formazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS). Pertanto abbiamo ipotizzato che nei pazienti che presentano una scarsa funzione renale e che ricevono mdc iodati durante PCI, nicorandil possa essere nefroprotettivo, agendo attraverso meccanismi simili a quelli cardioprotettivi».

I ricercatori hanno pertanto condotto uno studio prospettico randomizzato per valutare l'effetto protettivo di un’infusione endovenosa continua di nicorandil contro la CIN in pazienti con ridotta funzionalità renale sottoposti a PCI. «Abbiamo randomizzato 213 pazienti (che in seguito sarebbero stati sottoposti a PCI elettivo e che presentavano un elevato livello sierico di cistatina C) a un gruppo salino (n = 107) o a un gruppo nicorandil (n = 106, [nicorandil infuso in aggiunta a salina per 4 ore prima e per 24 ore dopo PCI])» specificano gli autori.

«Non si sono riscontrate differenze significative nelle caratteristiche di base tra i due gruppi. Tuttavia, gli incrementi medi percentuali sierici della creatinina e della cistatina C dopo PCI erano significativamente inferiori nel gruppo nicorandil rispetto al gruppo soluzione salina» affermano. «Allo stesso modo il calo medio percentuale del tasso di filtrazione glomerulare stimata era inferiore nel gruppo attivo. Corrispondentemente, l'incidenza della CIN era notevolmente inferiore nel gruppo nicorandil rispetto al gruppo controllo (2,0% vs 10,7%; p <0,02). L'analisi di regressione univariata ha rivelato che il trattamento con nicorandil era l'unico predittore significativo di sviluppo di CIN» (odds ratio [OR]: 0,173; 95%CI: 0,037-0,812; p = 0,026).

Questa scoperta – commentano Nishigaki e collaboratori - suggerisce chiaramente che una nuova strategia per il trattamento della CIN associata con procedure come il PCI è giustificata. «L'esatto meccanismo alla base della CIN rimane poco chiaro» osservano. «Tuttavia è stato suggerito che, oltre ai suoi effetti tossici diretti sulle cellule epiteliali dei tubuli renali, il mdc inneschi un’ischemia renale acuta inducendo uno squilibrio tra fattori vasodilatatori e vasocostrittori».

«Normalmente» sottolineano «la maggior parte del flusso sanguigno renale va alla corteccia renale mentre solo il 10% è diretto al midollo renale. Di conseguenza, la parte più profonda della midollare esterna è particolarmente vulnerabile all'ischemia. Ulteriori contributi a questa vulnerabilità possono essere la forte domanda di ossigeno e sostanze nutritive necessarie per sostenere il riassorbimento del sale da parte delle cellule epiteliali nello spessore del braccio ascendente dell’ansa di Henle».

Le “best practice” attuali richiedono solo l'espansione endovenosa periprocedurale del volume ematico nei pazienti a rischio, ma nessun approccio farmacologico ha ancora dimostrato di offrire una protezione renale sostanziale. «Abbiamo ipotizzato che, nei pazienti con ridotta funzione renale ai quali è somministrato un mdc iodato durante PCI, nicorandil potesse svolgere azione nefroprotettiva migliorando il flusso di sangue al microcircolo renale, e in particolare ai tubuli renali, attraverso la vasodilatazione NO-mediata e la soppressione della formazione di ROS» argomenta il team di Nishigaki.

In questo studio – puntualizzano gli autori - nicorandil è stato continuamente infuso per via endovenosa cominciando 4 ore prima del PCI, continuando per 24 ore dopo PCI. L'infusione continua era importante perché l'apparente emivita di nicorandil è molto breve (circa 1 ora). D'altra parte, per essere completamente eliminato dal tessuto renale al mdc occorre molto più tempo, durante il quale il danno renale può continuare a svilupparsi. Per esempio, dopo una singola somministrazione endovenosa di 40 ml di iopamidolo (370 mg I/mL) a volontari maschi sani adulti, circa 60% del mdc somministrato era scomparso dopo 2 ore, ma sono state necessarie 24 ore per eliminarlo completamente per via urinaria.
«Per queste ragioni» ribadiscono i ricercatori «si consiglia che, se impiegato per proteggere contro la CIN, nicorandil debba essere somministrato per infusione endovenosa continua
con inizio almeno 4 ore prima della procedura, continuando per 24 ore dopo».

«Questo studio è monocentrico e in aperto» concludono Nishigaki e collaboratori. «In futuro, sarà necessario effettuare un trial più ampio, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco per confermare l'utilità e l’efficacia dell’infusione continua di nicorandil per prevenire la CIN in pazienti con scarsa funzionalità renale».

Arturo Zenorini
Nawa T, Nishigaki K, Kinomura Y, et al. Continuous Intravenous Infusion of Nicorandil for 4 Hours Before and 24 Hours After Percutaneous Coronary Intervention Protects Against Contrast-induced Nephropathy in Patients with Poor Renal Function. Int J Cardiol, 2015 May 21. [Epub ahead of print]
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