L’uso di dabigatran, nuovo anticoagulante inibitore diretto della trombina, è associato a una significativa riduzione (circa 7%) della concentrazione sierica dell’apolipoproteina B (ApoB), suggerendo un nuovo effetto di questo farmaco sul metabolismo delle lipoproteine.

Lo sostengono gli autori di uno studio - apparso online su Heart - i quali precisano che sono necessari ulteriori studi per determinare il meccanismo di questo effetto osservato e il suo impatto sugli outcome clinici.

«Molti agenti farmacologici hanno effetti pleiotropici in grado di fornire benefici aggiuntivi o, viceversa, causare effetti deleteri. Pertanto, nel caso di nuovi agenti farmacoterapici, è necessario esaminare eventuali ulteriori effetti farmacologici che potrebbero incidere sugli outcome clinici» affermano gli autori, supervisionati da Philip Joseph, del Population Health Research Institute della McMaster University di Hamilton (Canada).

Anche dabigatran non sfugge a questa “regola”. «Dabigatran etexilato è un profarmaco somministrato per via orale che subisce la conversione nella sua forma attiva, dabigatran, per mezzo di carbossilesterasi» ricordano i ricercatori. «Carbossilesterasi microsomiali influenzano anche il metabolismo dell’apolipoproteina e l'inibizione dell'espressione della carbossilesterasi 3 ha dimostrato di ridurre la concentrazione di ApoB in modelli animali».

Con questa via metabolica condivisa esiste la possibilità che dabigatran influenzi il metabolismo delle lipoproteine, e in particolare la sintesi di ApoB – sottolineano Joseph e colleghi, che evidenziano: «data l'importanza del metabolismo delle lipoproteine nello sviluppo dell'aterosclerosi, gli obiettivi di questo studio sono stati quelli di esaminare l'impatto di dabigatran sulle concentrazioni sieriche di ApoB e dell’apolipoproteina A1 (ApoA1) nei pazienti partecipanti allo studio RE-LY».

Quest’ultimo, ricordiamo, è stato un trial multicentrico controllato randomizzato di confronto tra 2 dosi di dabigatran (bassa dose: 100 mg e alta dose: 50 mg) e terapia con warfarin in pazienti con fibrillazione atriale (AF) e aumentato rischio di ictus.

Sono stati dunque selezionati 2.513 partecipanti provenienti dallo studio RE-LY con incluse le misure al basale e a 3 mesi di ApoB e ApoA1. Sono stati quindi confrontati in modo prospettico gli effetti di dabigatran 110 mg bis/die, dabigatran 150 mg bis/die e warfarin sui cambiamenti delle concentrazioni di ApoB e ApoA1 utilizzando un'analisi a modello misto.

Nel periodo compreso dal basale a 3 mesi è stata osservata una significativa riduzione della concentrazione di ApoB con dabigatran a basso dosaggio (-0,057 g/L, p <0,001) e dabigatran ad alte dosi (-0,065 g/L, p <0,001), ma non con warfarin (-0,006 g/L, p = 0,40). Rispetto a warfarin, la riduzione di ApoB è stata significativamente maggiore con entrambe le dosi di dabigatran (p <0,001 per entrambi i gruppi). Le riduzioni delle concentrazioni di ApoA1, invece, non si sono differenziate in modo statisticamente significativo tra i due dosaggi di dabigatran rispetto a warfarin.

Un più alto carico di lipidi aterosclerotici, caratterizzato da un elevato valore di ApoB o un alto rapporto ApoB/ApoA1, è stato costantemente associato con l'aumentato rischio di malattia cardiovascolare – ricordano gli studiosi – e gli studi di prevenzione cardiovascolare sia primaria sia secondaria hanno dimostrato che la diminuzione del carico di lipidi aterogeni (in primo luogo mediante statine) riduce in modo significativo il rischio di eventi avversi cardiovascolari.

«Questo studio è il primo a segnalare una nuova associazione tra dabigatran e una riduzione della concentrazione di ApoB» sottolineano gli autori. «Nei partecipanti al RE-LY che ricevevano entrambi i dosaggi di dabigatran, la concentrazione sierica di ApoB è apparsa significativamente ridotta a 3 mesi rispetto al basale, e sono state osservate maggiori riduzioni di concentrazione di ApoB rispetto ai soggetti trattati con warfarin. Le riduzioni di ApoB ottenute con le due diverse dosi di dabigatran sono risultate paragonabili fra loro».

«Utilizzando le concentrazioni di base di ApoB in ciascun gruppo di trattamento come riferimento, la percentuale di riduzione di ApoB osservata con dabigatran è stata circa del 7%. Rispetto a studi condotti con altri agenti ipolipemizzanti, la quantità di riduzione di ApoB ottenuta con dabigatran corrisponderebbe all’incirca al 20%-25% rispetto a quella osservata con statine ad alto dosaggio» affermano Joseph e colleghi. «È importante sottolineare che questo effetto era indipendente rispetto a quello di altri agenti ipolipemizzanti, suggerendo un meccanismo indipendente di azione, ed era costante tra i partecipanti che ricevevano o meno altri farmaci ipolipemizzanti».

Questo studio è il primo a identificare un potenziale effetto pleiotropico di dabigatran sul metabolismo dell’ApoB – rimarcano infine gli autori. Un effetto che potrebbe avere un impatto positivo sul metabolismo lipidico nei pazienti trattati con dabigatran. Tuttavia – puntualizzano - sono necessari ulteriori studi per replicare questi risultati, caratterizzare il meccanismo di questo effetto e per determinare il suo impatto sugli outcome clinici.

Joseph P, Pare G, Wallentin L, et al. Dabigatran etexilate and reduction in serum apolipoprotein B. Heart, 2015 Nov 9. [Epub ahead of print]
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