Nuove linee guida ESC per diabete con malattie cardiovascolari, metformina perde lo scettro di terapia di prima linea #ESC2019

Al congresso della European Society of Cardiology (ESC) 2019 che si è tenuto a Parigi sono state presentate le nuove linee guida per la gestione e la prevenzione delle malattie cardiovascolari (CVD) nei pazienti con diabete o prediabete. Il documento è stato contemporaneamente pubblicato sull'European Heart Journal e sul sito web dell'ESC.

Al congresso della European Society of Cardiology (ESC) 2019 che si è tenuto a Parigi sono state presentate le nuove linee guida per la gestione e la prevenzione delle malattie cardiovascolari (CVD) nei pazienti con diabete o prediabete. Il documento è stato contemporaneamente pubblicato sull'European Heart Journal e sul sito web dell'ESC.

Le raccomandazioni, risultato della collaborazione tra la European Society of Cardiology (ESC) e la European Association for the Study of Diabetes (EASD), riflettono i recenti risultati positivi di grandi trial clinici sugli esiti cardiovascolari (CVOT, CardioVascular Outcomes Trial) delle nuove classi di farmaci per il diabete.

Le nuove linea guida, riassunte in un documento di 69 pagine messo a punto da una task force internazionale composta da oltre 20 ricercatori, contengono informazioni su diversi argomenti tra cui raccomandazioni per uno stile di vita sano, consigli dietetici e indicazioni su quando prescrivere i nuovi farmaci ipoglicemizzanti.

«L'obiettivo era fornire informazioni sullo stato dell'arte su come prevenire e gestire gli effetti del diabete sul cuore e sulla vascolarizzazione, con un focus sui nuovi dati rispetto al documento del 2013», ha dichiarato Francesco Cosentino, presidente della Task Force delle linee guida e professore di cardiologia presso il Karolinska Institute e il Karolinska University Hospital di Stoccolma.

Il nuovo documento aggiorna la versione 2013 e fornisce non solo consigli sulle nuove classi di farmaci per il diabete basati sui nuovi studi, ma toglie alla metformina il suo status di terapia di prima linea nel diabete, oltre a stratificare ulteriormente il rischio cardiovascolare in livelli di rischio medio, alto e molto alto anziché parlare di prevenzione primaria e secondaria.

Peter Grant della EASD, Presidente della Task Force linee guida e professore di medicina presso l'Università di Leeds nel Regno Unito ha detto che «studi recenti hanno dimostrato la sicurezza cardiovascolare e l'efficacia degli inibitori SGLT-2 e degli agonisti GLP-1 per il diabete di tipo 2. Qui forniamo delle chiare raccomandazioni».

Diabete e prediabete legati allo sviluppo economico
La prevalenza globale del diabete è in continuo aumento. Si prevede che entro il 2045 a livello mondiale oltre 600 milioni di individui svilupperanno la forma di tipo 2 e che circa lo stesso numero di persone sarà in condizione di prediabete. Secondo le stime, il diabete colpisce il 10% della popolazione di paesi precedentemente sottosviluppati come la Cina e l'India, che stanno adottando stili di vita occidentali, e 60 milioni di europei, la metà dei quali sarebbe ancora non diagnosticata.

«Questi numeri pongono seri interrogativi alle economie in via di sviluppo, dove gli stessi individui che sostengono la crescita economica sono quelli che hanno maggiori probabilità di sviluppare il diabete di tipo 2 e di morire di malattie cardiovascolari», afferma il documento.

I comportamenti sani sono il pilastro della prevenzione delle malattie cardiovascolari. Viene consigliato di evitare o ritardare la conversione degli stati di prediabete in diabete, come in caso di ridotta tolleranza al glucosio. L'attività fisica, ad esempio, ritarda l’evoluzione, migliora il controllo glicemico e riduce le complicanze cardiovascolari.

Le principali novità
«Gli ultimi 5 anni sono stati il periodo più emozionante nella ricerca sul diabete», ha affermato Cosentino, «poiché per la prima volta nella storia del diabete di tipo 2 disponiamo di dati provenienti da numerosi trial clinici sugli esiti cardiovascolari che indicano i benefici CV derivanti dall'uso dei farmaci ipoglicemizzanti nei pazienti con malattia cardiovascolare o a rischio CV alto/molto alto».

Le linee guida incorporano i risultati emersi dagli studi appositamente disegnati per il rilevare gli eventi cardiovascolari con gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2) - studio EMPA-REG OUTCOME con empagliflozin, CANVAS con canagliflozin e DECLARETIMI 58 con dapagliflozin – e sugli agonisti del recettore del glucagon-like peptide 1 (GLP-1) – in particolare lo studio LEADER su liraglutide, SUSTAIN-6 con semaglutide, Harmony Outcomes con albiglutide, REWIND con dulaglutide, PIONEER 6 con semaglutide e CREDENCE con canagliflozin.

Nuova classificazione dei pazienti diabetici
«Un punto di partenza chiave delle nostre linee guida», ha affermato Cosentino «è la riclassificazione del rischio cardiovascolare nei pazienti con diabete in base alle comorbilità e alla durata della malattia, anziché limitarle alla necessità di prevenzione primaria o secondaria della malattia cardiovascolare».

Categorie di rischio cardiovascolare nei pazienti diabetici
Rischio molto elevato
Pazienti con diabete e malattia cardiovascolare accertata
o con danni ad altri organi bersaglio
o con 3 o più fattori di rischio maggiori
o con diabete di tipo 1 a insorgenza precoce per molto tempo (>20 anni)

Rischio elevato
Pazienti con diabete da almeno 10 anni senza danni agli organi bersaglio e altri fattori di rischio aggiuntivi
Rischio moderato
Pazienti giovani (con diabete di tipo 1 e età <35 anni o di tipo 2 e età <50 anni) con durata del diabete <10 anni e senza altri fattori di rischio


Metformina non più terapia di prima linea
Le evidenze cliniche suggeriscono con forza che SGLT-2 inibitori e GLP-1 agonisti dovrebbero essere raccomandati come trattamento di prima linea nei pazienti con diabete di tipo 2 e CVD prevalente o rischio CV elevato/molto elevato, come quelli con danno agli organi bersaglio o diversi fattori di rischio CV, sia che siano naïve al trattamento o che stiano già assumendo metformina.

Agenti ipoglicemizzanti e malattia cardiovascolare
Raccomandazioni
Classe
Livello
SGLT-2 inibitori
 
 
Empagliflozin, canagliflozin e dapagliflozin sono raccomandati nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare o a rischio CV alto/molto alto per ridurre gli eventi cardiovascolari
I
A
Empagliflozin è raccomandato nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare per ridurre il rischio di morte
I
B
GLP-1 agonisti
 
 
Liraglutide, semaglutide o dulaglutide sono raccomandati nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare o a rischio CV alto/molto alto per ridurre gli eventi cardiovascolari
I
A
Liraglutide è raccomandato nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare o a rischio CV alto/molto alto per ridurre il rischio di morte
I
B


La metformina dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti sovrappeso con diabete di tipo 2 senza malattia cardiovascolare e con rischio CV moderato.

L’analisi dei dati ottenuti nei trial clinici dalla classe dei DPP-4 inibitori ha invece evidenziato un effetto neutrale sull’outcome composito cardiovascolare (MACE) e in 2 studi su 3 un segnale di maggior rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.

«Stiamo davvero affrontando un grande cambiamento di paradigma nell'uso della metformina», ha affermato Cosentino. Per i pazienti naïve con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertati, quindi pazienti ad alto rischio, le linee guida consigliano l’avvio immediato della terapia con un SGLT-2 inibitore o un GLP-1 agonista, oppure di aggiungerli all’eventuale trattamento in corso con metformina.

«Fino a ora tutte le linee guida raccomandavano la metformina come terapia di prima linea in tutti i casi di diabete di tipo 2. Le evidenze mostrano che questa non è più la strategia corretta» ha aggiunto Grant. «Gli enormi cambiamenti nella gestione del diabete negli ultimi 5 anni probabilmente rappresentano il più grande risultato dalla scoperta dell'insulina nel 1924».

Le linee guida rilevano inoltre che i benefici osservati con i GLP-1 agonisti derivano probabilmente dalla riduzione degli eventi correlati all'arteriosclerosi, mentre gli SGLT-2inibitori sembrano ridurre gli esiti correlati all'insufficienza cardiaca.

Altri aggiornamenti importanti
I risultati del trial ASCEND con aspirina nei diabetici con rischio cardiovascolare moderato hanno portato alla raccomandazione di usare il farmaco (75-100 mg/die) per la prevenzione primaria solo nei soggetti a rischio alto/molto alto su base individuale, ma non in quelli con rischio moderato.

Due studi sugli inibitori della proproteina della convertasi subtilisina/Kexin di tipo 9 (PCSK9), un enzima che regola la degradazione del recettore LDL per il colesterolo, hanno portato a raccomandare la terapia con queste molecole nei pazienti ad alto rischio con livelli di colesterolo LDL persistentemente elevati nonostante l’impiego di statine a dosi massimali e il trattamento con ezetimibe, o in quanti sono intolleranti alle statine.

Lo studio COMPASS sull’anticoagulante orale rivaroxaban più aspirina in pazienti con malattia coronarica stabile ha portato a raccomandare l’impiego della duplice terapia antipiastrinica per la prevenzione a lungo termine della malattia cardiovascolare.

Sono state apportate molteplici modifiche relative alla rivascolarizzazione, in particolare quando l'intervento coronarico percutaneo (PCI) dovrebbe essere utilizzato come alternativa al bypass coronarico (CABG), con un notevole allontanamento dal PCI e a favore del CABG per molti gruppi di pazienti.

Il documento afferma che l'assunzione moderata di alcol non deve essere promossa come mezzo di protezione contro le malattie cardiovascolari. «A lungo si è ritenuto che una moderata assunzione di alcol avesse effetti benefici sulla prevalenza delle malattie cardiovascolari», ha detto Grant. «Due analisi di alto profilo hanno evidenziato che non è così e che il consumo di alcol non sembra essere benefico. Sulla base di queste nuove scoperte abbiamo cambiato le nostre raccomandazioni».

Controllo glicemico e obiettivi lipidici
«Il controllo glicemico non dovrebbe essere dimenticato», ha sottolineato Grant, «perché aiuta a prevenire le complicanze microvascolari del diabete a occhi, nervi e reni». Le linee guida consigliano di puntare a un livello di emoglobina glicata inferiore al 7% (o < 53 mmol/mol), specialmente nei giovani adulti che non hanno il diabete da lungo tempo.

L’automonitoraggio della glicemia e della pressione sanguigna è raccomandato ai pazienti diabetici per ottenere un migliore controllo glicemico. Inoltre, la variazione del glucosio durante la notte è particolarmente legata all'ipoglicemia e al deterioramento della qualità della vita.

«Questo indica che non è più appropriato dipendere da misure occasionali della glicemia per tenerla sotto controllo, in particolare nel diabete di tipo 1», ha spiegato Cosentino. «Allo stesso tempo, è stata sviluppata la tecnologia flash che utilizza un piccolo sensore indossato sulla pelle per monitorare continuamente i livelli di glucosio. Lo stesso vale per il monitoraggio della pressione sanguigna».

Il documento raccomanda inoltre obiettivi di colesterolo LDL inferiori a 2,5 mmol/l, 1,8 mmol/l e 1,4 mmol/l nei soggetti con diabete di tipo 2 rispettivamente a rischio cardiovascolare medio, alto e molto alto.

Contrariamente alle linee guida del 2013, non è più raccomandato che gli obiettivi di pressione sanguigna siano inferiori a 140/85 mmHg per tutti e ora si punta a target pressori personalizzati.

Cosentino F et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). European Heart Journal. 2019.
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