Nei soggetti che hanno una fibrillazione atriale (FA) l’impiego dei nuovi anticoagulanti (dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban) è associato a un beneficio clinico netto rispetto agli antagonisti della vitamina K. In particolare, sostituire warfarin con uno di questi nuovi farmaci potrebbe salvare una vita ogni 244 pazienti trattati.

A dimostrarlo è una metanalisi di 12 studi clinici randomizzati appena pubblicata su Circulation e firmata come primo nome da un italiano, Francesco Dentali, dell’UO di Medicina Interna dell’Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi di Varese.


Dentali e gli altri autori hanno cercato in letteratura tutti gli studi pubblicati di fase II e III sull’suo  anticoagulanti per ridurre il rischio di eventi tromboembolici e/o di sanguinamenti maggiori nei pazienti con FA, identificando una dozzina di studi che hanno arruolato in totale 54.875 pazienti (tre su dabigatran, quattro su rivaroxaban, due su apixaban e tre su edoxaban. Hanno quindi calcolato i rischi relativi di mortalità combinando i dati dei nuovi anticoagulanti e confrontando il risultato con quello relativo a warfarin.


“Questa metanalisi è stata fatta perché i nuovi anticoagulanti sono stati testati in studi di non inferiorità per via del fatto che warfarin è un farmaco molto efficace e quindi, per dimostrare una superiorità rispetto a quest’ultimo su endpoint importanti come la mortalità totale o la mortalità cardiovascolare, sarebbe stato necessario un numero di pazienti enorme” ha detto Dentali a Pharmastar, spiegando il razionale dello studio. “Visto che su questi endpoint gli studi sui singoli agenti hanno dato risultati abbastanza simili, abbiamo pensato di combinare tali risultati al fine di ottenere una numerosità sufficiente per verificare se questi nuovi agenti erano non solo non inferiori, ma anche più efficaci rispetto al ‘tradizionale’ warfarin”.


Ma non solo. “Il fatto di combinare diversi studi avrebbe anche potuto smascherare un eventuale problema di safety ed eventualmente mostrare se questi farmaci sono meno sicuri, oppure no, della terapia tradizionale” ha aggiunto l’autore.


L’analisi mostra che l’utilizzo dei nuovi anticoagulanti si associa a una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo di mortalità totale e di mortalità cardiovascolare, in entrambi i casi del 11%. La mortalità totale è risultata del 5,61% con i nuovi agenti contro 6,02% con warfarin (IC al 95% 0,83-0,96) mentre quella cardovascolare rispettivamente del 3,45% contro 3,65% (IC al 95% 0,82-0,98).


Si è anche osservata una tendenza verso una riduzione dei sanguinamenti maggiori (RR 0,86; IC al 95% 0,72-1,02), con una riduzione significativa delle emorragie intracraniche (RR 0,46; IC al 95% 0,39-0,56).


In generale, il vantaggio osservato con i nuovi farmaci è risultato coerente per tutti gli outcome, tra cui ictus, embolia sistemica e, appunto, sanguinamenti maggiori. “I risultati sono stati ottimi e superiori alle nostre aspettative, nel senso che tutti gli outcome di efficacia e anche quelli di sicurezza valutati – il numero di sanguinamenti maggiori, il numero di emorragie cerebrali e il numero di complicanze come l’infarto miocardico – hanno mostrato almeno un trend di riduzione, con una significatività per quasi tutti gli endpoint” ha affermato Dentali.


Inoltre, usando i nuovi anticoagulanti al posto di warfarin, gli autori hanno calcolato che si potrebbe evitare un decesso per qualsiasi causa ogni 244 pazienti trattati e un decesso cardiovascolare ogni 500.


Anche se dabigatran, rivaroxaban e apixaban hanno ottenuto in complesso buoni risultati nei singoli studi clinici, il loro rapporto costo-efficacia nei pazienti con FA rimane ‘poco chiaro’, secondo gli autori, in gran parte perché i singoli studi non sono stati in grado di mostrare miglioramenti statisticamente significativi rispetto warfarin su outcome chiave come la mortalità totale e quella dovuta a cause vascolari.


"Nel loro insieme, i risultati suggeriscono che i nuovi anticoagulanti non solo offrono vantaggi pratici rispetto agli antagonisti della vitamina K, ma sono anche associati a un beneficio clinico globale, e ciò farebbe pensare che sono anche convenienti dal punto di vista farmacoeconomico" si legge nel lavoro.


“Nel nostro studio non abbiamo valutato nello specifico il rapporto costo.efficacia” ha aggiunto Dentali, “ma i nuovi anticoagulanti, per quanto più cari rispetto a warfarin, hanno il vantaggio di non richiedere un monitoraggio, con tutti i costi che ciò comporta, e di permettere un risparmio di spesa grazie alla riduzione degli eventi trombo embolici ed emorragici. È quindi probabile che analisi adeguate potranno dimostrare in futuro che questi farmaci hanno un buon profilo farmacoeconomico”.


E ancora, secondo Dentali e i suoi colleghi, l'introduzione di questi nuovi agenti porterà ad una riduzione complessiva degli ictus correlati alla AF, non solo perché sono più efficaci di warfarin, ma anche perche "hanno le potenzialità per un impiego più ampio rispetto agli antagonisti della vitamina K".


Tuttavia, conclude il gruppo, i risultati di questa metanalisi richiedono una conferma nella pratica clinica quotidiana e sono quindi necessari studi post-marketing. “Come quelli di ogni metanalisi, anche i nostri risultati vanno interpretati con la dovuta cautela” ha detto Dentali.


Nella loro discussione gli autori riconoscono che ciascuno dei farmaci testati nella loro metanalisi hanno diversi meccanismi d'azione e di escrezione, emivita differente e interazioni farmaco-farmaco diverse a seconda dell’agente. Tuttavia, scrivono che il loro studio non ha trovato segni di eterogeneità in termini di risultati su mortalità totale e cardiovascolare, ictus o embolia sistemica. Inoltre, ha detto Dentali, “tutti i risultati su tutti gli endpoint hanno mostrato un livello di incertezza molto basso, il che ci fa pensare che siano molto affidabili”.


L’analisi ha evidenziato, invece, un’ampia variabilità per quanto riguarda i tassi di sanguinamenti maggiori, ma i ricercatori rimarcano che nessuno dei nuovi anticoagulanti è risultato meno sicuro di warfarin da questo punto di vista. La variazione osservata potrebbe essere legata in parte alle differenze tra i diversi farmaci o i diversi regimi, ma anche a differenze di base nel rischio di sanguinamento dei pazienti arruolati in ciascun trial.


Dentali F, Riva N, Crowther M, et al. Efficacy and safety of the novel oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of the literature. Circulation 2012; DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.115410
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Alessandra Terzaghi