Nuovi farmaci antitumorali, nei trial registrativi non sufficiente attenzione a eventi avversi cardiologici maggiori

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Negli ultimi decenni gli studi clinici registrativi di nuovi trattamenti antitumorali (come terapie biologiche, mirate o immunitarie) sembrano aver riportato in difetto il numero degli eventi cardiovascolari, complicando oggi le considerazioni di rischio-beneficio quando si inizia il trattamento. Sono le conclusioni di uno studio apparso sulle pagine del "Journal of American College of Cardiology".

Negli ultimi decenni gli studi clinici registrativi di nuovi trattamenti antitumorali (come terapie biologiche, mirate o immunitarie) sembrano aver riportato in difetto il numero degli eventi cardiovascolari, complicando oggi le considerazioni di rischio-beneficio quando si inizia il trattamento. Sono le conclusioni di uno studio apparso sulle pagine del “Journal of American College of Cardiology”.

Si tratta di una revisione di 189 studi di fase II e III relativi a 123 terapie che ha mostrato come i tassi di eventi cardiovascolari maggiori avversi (MACE) e di eventuali eventi da malattie cardiovascolari (CVD) erano costantemente più bassi rispetto ai tassi di popolazione ottenuti attraverso il Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA).

In effetti – spiegano gli autori, guidati da Janice Bonsu, dell’Ohio State University Medical Center di Columbus - poco più della metà dei trial (51,3%) non ha riportato alcun evento MACE e oltre un terzo (37,6%) non ha riportato un singolo evento CVD.

Il problema, osservano i ricercatori, non era limitato ad alcuna singola classe di farmaco o tipo di cancro, fatto indicativo di una generale mancanza di consapevolezza che le terapie antitumorali possono comportare un aumentato rischio di complicanze cardiovascolari.

«I trial clinici che studiano questi farmaci e le aziende farmaceutiche dovrebbero essere più consapevoli del fatto che possono effettivamente verificarsi eventi cardiaci» ribadiscono. «Tali eventi non sono limitati alle antracicline o alle radiazioni, ma possono accadere in qualche forma con molti (se non la maggior parte) dei nuovi farmaci in qualche forma».

Un aiuto, specificano, potrebbe provenire dal coinvolgimento di un cardiologo, in particolare un cardio-oncologo o un altro medico con quel tipo di training, negli studi sul cancro al fine di migliorare la valutazione degli eventi cardiovascolari.

Dati che fanno riflettere
I ricercatori hanno esaminato i dati degli studi a sostegno dell'approvazione da parte della FDA di nuove terapie antitumorali per adulti tra il gennaio 1998 e il giugno 2018. Gli studi hanno incluso 97.365 partecipanti (età media:61 anni; 46,0% donne). Quasi tre quarti sono stati trattati con terapie biologiche, mirate o immunitarie.

Durante un follow-up mediano di 30 mesi, negli studi si sono verificati MACE (infarto miocardico, ictus, insufficienza cardiaca, rivascolarizzazione coronarica, fibrillazione atriale o morte CVD) in 792 pazienti nei bracci di intervento e 356 nei bracci di controllo (P < 0,01).

Quando gli studi che escludevano i pazienti con CVD al basale venivano lasciati fuori dall'analisi, l'incidenza media di MACE negli studi era di 542 per 100.000 persone/anno, molto più bassa della percentuale di 1.408 per 100.000 persone/anno osservata nella coorte basata sulla popolazione (P <0,001). La segnalazione di eventi CVD è rimasta indietro negli studi sul cancro anche quando nell’analisi sono stati inclusi i trial che hanno consentito l’arruolamento di pazienti con cardiopatia al basale.

Le ragioni di fondo
Ciò indica che i rischi cardiovascolari di molte delle più recenti terapie contro il cancro non sono realmente noti, scrivono in un editoriale Nanette Bishopric e Marc Lippman del Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center di Washington.

Parte del problema è che le case farmaceutiche, nel cercare un risultato di prova chiaro per stabilire l'efficacia di un nuovo agente antitumorale, escluderanno i pazienti con comorbilità significative come le CVD, proseguono.

«Quando si eliminano i fattori di rischio cardiovascolare o le CVD dalla popolazione di studio, non si sta trattando una vera sezione trasversale della popolazione» aggiungono.
Ciò riduce al minimo il valore degli studi in termini di informazione alla comunità medica sui rischi cardiovascolari attesi, il che «è un promemoria sul fatto che abbiamo ancora molto lavoro da fare per valutare il rischio cardiaco e il rischio cardiovascolare per questi nuovi farmaci» sostengono.

Mentre l'obiettivo principale di questi studi era quello di valutare l'impatto dell'intervento sul cancro «pensiamo che ci debba essere un modo per fare studi di follow-up o studi paralleli che affrontino la questione dei rischi cardiovascolari» scrivono, sottolineando che se questi trattamenti possono effettivamente sopprimere la malignità, è possibile che stiano creando una nuova popolazione di pazienti che potenzialmente potranno morire di CVD».

Ciò, specificano, sarà particolarmente importante per i tipi di cancro che progrediscono lentamente o rispondono bene ai trattamenti attuali.È probabile che saranno necessari consorzi multicentrici con raccolta centralizzata dei dati per valutare realmente i rischi cardiovascolari dei nuovi farmaci antitumorali, proseguono gli editorialisti, citando il gruppo TIMI come un modello che può essere seguito.

«Deve essere un consorzio perché nessun centro raccoglierà casi sufficienti per ottenere i tassi di incidenza, poiché fortunatamente per molti di questi gruppi di studio l'incidenza non è così elevata» specificano.

Riferimenti bibliografici:
Bonsu JM, Guha A, Charles L, et al. Reporting of Cardiovascular Events in Clinical Trials Supporting FDA Approval of Contemporary Cancer Therapies. J Am Coll Cardiol, 2020;75(6):620–628. doi:10.1016/j.jacc.2019.11.059
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Bishopric NH, Lippman ME. Adverse Cardiovascular Events in Cancer Trials: Missing in Action?. J Am Coll Cardiol, 2020;75(6):629–631. doi:10.1016/j.jacc.2019.12.019
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