Omega-3, benefici confermati dallo studio REDUCE-IT. Dal trial DYSIS quantificata la popolazione target

Cardio

Le nuove linee guida Esc-Eas sulle dislipidemie, nella sezione dedicata agli omega-3, basano le loro considerazioni relative all'utilizzo di questi farmaci per trattare le ipertrigliceridemie sullo studio REDUCE-IT, un trial molto importante pubblicato qualche mese fa sul NEJM che si č ritenuto utile qui riproporre. 

Le nuove linee guida Esc-Eas sulle dislipidemie, nella sezione dedicata agli omega-3, basano le loro considerazioni relative all’utilizzo di questi farmaci per trattare le ipertrigliceridemie sullo studio REDUCE-IT, un trial molto importante pubblicato qualche mese fa sul NEJM che si è ritenuto utile qui riproporre.

Parallelamente, al congresso di Parigi sono stati presentati nuovi dati, quelli dello studio DYSIS, che ha osservato come quasi il 50 per cento dei pazienti a rischio cardiovascolare molto elevato presentasse un livello di TG superiore a 135 mg/dl, oltre a livelli di colesterolo totale e LDL elevati, nonostante il trattamento con statine a alte dosi. Questi pazienti potrebbero beneficiare del trattamento con omega-3 a dosi elevate, come avvenuto nello studio REDUCE-IT.

Infine, un science advisory dell’American Heart Association appena pubblicato al riguardo, dichiara che la prescrizione di acidi grassi omega-3 (EPA+DHA o EPA da solo) a dosi di 4 g/die (>3 g/die tra EPA+DHA) rappresenta un’opzione terapeutica efficace e sicura per ridurre i trigliceridi sia da soli sia in associazione a altre terapie ipolipemizzanti.

Lo studio REDUCE-IT, in sintesi
Lo studio ha coinvolto 8.179 pazienti - provenienti da 11 Paesi - che erano a rischio CV molto elevato (avevano avuto un precedente evento CV o diabete con un fattore di rischio aggiuntivo) e avevano elevati livelli dei trigliceridi. Tutti i partecipanti, che stavano già assumendo una statina, sono stati randomizzati a 4 g di prodotto EPA puro al giorno o placebo.

Dopo un follow-up mediano di 4,9 anni, nel gruppo EPA vi era una riduzione del rischio relativo di circa il 25% - altamente significativo (P <.001) - nell'endpoint primario costituito dalla prima occorrenza di un evento CV avverso maggiore (MACE), ovvero uno qualsiasi tra morte CV, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, rivascolarizzazione coronarica o angina instabile tale da richiedere ricovero in ospedale, così  come robuste dimostrazioni di efficacia su endpoint secondari. In termini di sicurezza, l'EPA ad alte dosi è stato definito "ben tollerato", con proporzioni simili di pazienti che hanno manifestato eventi avversi e eventi avversi severi nei gruppi di trattamento attivo e placebo.

La riduzione del 25% del rischio relativo nei principali eventi CV osservati con EPA è significativa così come è significativo che si osservi in pazienti già in trattamento con statine, che presentano valori mediani di colesterolo LDL di 75 mg/dl, commentano gli autori dello studio.

“Abbassare il colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) da solo non è abbastanza. Questo può dare una riduzione del rischio relativo del 25% al 35%, lasciando però un rischio residuo dal 65% al 75%. - commentano gli autori - L'ulteriore riduzione del rischio relativo del 25% visto in questo studio è un progresso impressionante per la terapia farmacologica preventiva dall'avvento delle statine”.

Il prodotto, assunto per via orale, è anche facile da usare, sicuro e poco costoso rispetto ad altri farmaci CV e ha il potenziale per essere utilizzato in milioni di pazienti oltre alla terapia con statine per un’ulteriore riduzione del rischio CV, commentano gli autori.

Per il reclutamento richiesta anche un’elevata trigliceridemia
Un criterio per il reclutamento nello studio REDUCE-IT era costituito da livelli di LDL-C compresi tra 41 a 100 mg/dL (la mediana è stata di 75 mg/dL). I pazienti avevano anche bisogno di avere livelli di trigliceridi persistentemente elevati, da 150 a 499 mg/dL (mediana: 216 mg/dL).

Un ricercatore del REDUCE-IT, Christie Ballantyne, del Baylor College of Medicine di Houston, ha affermato che è molto importante capire la composizione della popolazione di pazienti arruolati nello studio.

"Il 70% dei pazienti era in prevenzione secondaria e il 30% in prevenzione primaria ad alto rischio (con diabete e un fattore di rischio aggiuntivo)” ha spiegato. “Tutti i pazienti, in terapia con statine, avevano trigliceridi al basale oltre 150 mg/dL. Un dato molto diverso rispetto ad altri studi che non includono i trigliceridi elevati come criterio di ingresso".

L’alto dosaggio di EPA: forse questo il fattore-chiave
Ballantyne ha anche sottolineato che la dose di EPA utilizzata era probabilmente un fattore chiave nel beneficio osservato. "Abbiamo usato una dose elevata (4 g al giorno) di solo EPA, mentre la maggior parte degli studi precedenti sugli oli omega-3 (più recentemente lo studio ASCEND) hanno utilizzato dosi molto più basse di oli misti. L’unico a dosi più alte era il trial giapponese JELIS, che ha utilizzato 1,8 g al giorno e ha mostrato anche benefici".

Ha inoltre osservato che lo studio JELIS non stabiliva che i pazienti dovevano avere livelli di trigliceridi aumentati, ma il maggior beneficio è stato riscontrato in coloro che li avevano. "Lo studio REDUCE-IT conferma i risultati dello studio JELIS, ma REDUCE-IT ha un disegno più rigoroso e una popolazione di pazienti diversa. Lo studio è stato alimentato per una riduzione del rischio relativo del 15% e abbiamo raggiunto una riduzione del rischio relativo del 25%."

Chi si giova degli omega-3, identikit dallo studio DYSIS
Durante ESC 2019 sono stati presentati i risultati dello studio osservazionale cross-sezionale DYSIS, che ha analizzato oltre 44.500 pazienti definiti a rischio cardiovascolare molto elevato (pazienti con coronaropatia, diabete, nefropatia cronica o malattia aterosclerotica periferica) al fine di valutare la prevalenza di dislipidemia mista con livelli di trigliceridi > 135 mg/dl in una popolazione trattamento con statine ad alte dosi in una popolazione con target di colesterolo LDL < 70 mg/dl.

Dallo studio emerge che quasi il 50% di questi pazienti aveva livelli di TG sopra il limite indicato, oltre al colesterolo totale e LDL, valori superiori ai livelli dei pazienti con livelli di TG ≤ 135 mg/dl. L’uso di fibrati in associazione alle statine è risultato basso (4%) ma più frequente tra i pazienti con livelli di TG elevati.

Le conclusioni tratte indicano che quasi la metà dei pazienti con malattia cardiovascolare ad alto rischio potrebbero trarre beneficio dall’associazione con acidi grassi omega-3 per ridurre sia il rischio totale sia il rischio di morte per cause cardiovascolari.

Per l’American Heart Association omega-3 tutti efficaci purché alla giusta dose
Lo Science Advisory ha analizzato nel dettaglio le diverse tipologie di interventi possibili nel trattamento delle dislipidemie con acidi grassi giungendo alla seguente conclusione “Gli acidi grassi omega-3 alla dose di 4 g/die sono sicuri e generalmente ben tollerati. A questa dose, negli studi clinici su soggetti con VHTG (trigliceridi ≥500 mg/dL) è stato riportato un abbassamento dei trigliceridi ≥30%” anche se in questo caso suggeriscono di utilizzare un’associazione e non gli acidi grassi in monosomministrazione.

Nel quadro di HTG (trigliceridi, 200–499 mg / dL), 4 g /die di omega-3 abbassa efficacemente i trigliceridi dal ≈20% al 30% e non aumenta in modo significativo LDLC.
“In tutti i pazienti, dovrebbero essere seguite anche le raccomandazioni stabilite per la dieta e lo stile di vita” commentano gli autori.

L'uso di n-3 FA può essere accompagnato da lievi disturbi gastrointestinali, ma l'assunzione di n-3 FA con i pasti può ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali e migliorarne l'assorbimento.

“Concludiamo che gli acidi grassi omega-3, siano essi EPA + DHA o solo EPA, alla dose di 4 g/die, sono clinicamente utili, sia in monoterapia che in aggiunta ad altre terapie per abbassare i trigliceridi, per ridurre i trigliceridi, dopo aver affrontato le cause sottostanti e dopo che siano state implementate strategie di dieta e stile di vita.

Bibliografia
Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al for the REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.

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Gitt AK, Horack M, Lautsch D, Ferrieres J. Prevalence of Hypertriglyceridemia in Statin treated Very high risk patients who might benefit from treatment with icosapent ethyl for secundary prevention in clinical practice - Result of DYSIS. ESC2019; abstract P651

Skulas-Ray AC, Wilson PWF, Harris WS. Omega-3 Fatty Acids for the Management of Hypertriglyceridemia. A Science Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2019;140:e673–e691.
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