Over-75, prevenzione primaria: ezetimibe efficace per trial giapponese. Ma quanto pesa il fattore genetico?

Ezetimibe ha ridotto il tasso di un primo evento cardiaco - endpoint composito di morte cardiaca improvvisa, infarto miocardico (IM), rivascolarizzazione coronarica e ictus - pi¨ della sola dieta in pazienti di etÓ compresa tra 75 e 104 anni con livelli elevati di colesterolo LDL (LDL-C) e un secondo fattore di rischio. Lo dimostrano i risultati di un trial randomizzato presentati a Chicago, durante il recente Congresso annuale dell' American Heart Association (AHA).

Ezetimibe ha ridotto il tasso di un primo evento cardiaco - endpoint composito di morte cardiaca improvvisa, infarto miocardico (IM), rivascolarizzazione coronarica e ictus - più della sola dieta in pazienti di età compresa tra 75 e 104 anni con livelli elevati di colesterolo LDL (LDL-C) e un secondo fattore di rischio. Lo dimostrano i risultati di un trial randomizzato presentati a Chicago, durante il recente Congresso annuale dell’ American Heart Association (AHA).

Lo studio – condotto in Giappone - è denominato EWTOPIA75 (Ezetimibe in Prevention of Cerebro- and Cardiovascular Events in Middle- to High-risk, Elderly [75 Years Old or Over] Patients With Elevated LDL-Cholesterol: A Multicenter, Randomized, Controlled, Open-label Trial).

Più in dettaglio, la ricerca ha evidenziato che un trattamento con una dose di 10 mg/die di ezetimibe, che agisce riducendo l'assorbimento di colesterolo da parte dell'intestino tenue, più una consulenza dietetica ha portato a una riduzione del 34% di questo outcome cardiovascolare composito a 5 anni rispetto alla sola dieta.

La scoperta «è la prima prova che suggerisce che la prevenzione primaria degli eventi cardiovascolari aterosclerotici sia possibile con la terapia ipolipemizzante nei pazienti anziani idonei di età pari o superiore a 75 anni» ha affermato il primo autore dello studio, Yasuyoshi Ouchi, della Federazione delle Associazioni di Mutuo Soccorso di Pubblico Servizio presso l’ospedale di Toranomon e professore emerito dell'Università di Tokyo.

«L'efficacia della terapia ipolipemizzante con le statine per i pazienti ad alto rischio è ben consolidata» scrivono Ouchi e colleghi. «Tuttavia, non ci sono prove dei suoi benefici clinici in pazienti anziani (di età =/>75 anni) giapponesi» con livelli elevati di colesterolo LDL-C ma nessuna storia di malattia coronarica (CAD).

I ricercatori hanno ipotizzato che ezetimibe avrebbe potuto ridurre il colesterolo LDL e prevenire l'insorgenza di eventi cerebrali e cardiovascolari in questi pazienti.

Le caratteristiche della popolazione arruolata nello studio EWTOPIA75
Dal 2009 al 2016, nel trial EWTOPIA75 sono stati arruolati e randomizzati 3.796 pazienti eleggibili in 363 istituti a ricevere 10 mg/die di ezetimibe più una consulenza dietetica, in conformità con le Linee guida 2007 per la prevenzione della malattia aterosclerotica cardiovascolare (ASCVD) dalla Società giapponese per l'aterosclerosi, o la sola consulenza dietetica.

I pazienti avevano un’età =/> 75 anni o più con livelli di LDL-C di almeno 140 mg/dl più uno o più dei seguenti sette fattori di rischio cardiovascolare (diabete di tipo 2, ipertensione, fumo, basso colesterolo HDL, trigliceridi alti, malattia delle arterie periferiche o documentata storia di infarto cerebrale) e sono stati seguiti per 3-5 anni.

L'età media della coorte di studio era di 81 anni. La maggior parte dei partecipanti aveva un’età che andava da 75 a 79 anni (55%) o da 80 a 84 (31%), ma alcuni arrivavano a range da 85 a 88 (11%), da 90 a 94 (2%) o anche oltre i 95 anni (1%).

Circa tre quarti (il 74%) degli arruolati erano donne. Le caratteristiche di base erano simili nei due gruppi. I pazienti avevano un valore medio di LDL-C di 162 mg dL. Solo il 14% dei partecipanti era ex o attualmente fumatore e un quarto dei soggetti presentava diabete di tipo 2. La maggior parte (88%) presentava ipertensione ma la pressione arteriosa era generalmente ben controllata (media: 136/75 mm Hg).

Esiti clinici e di laboratorio migliori con il farmaco aggiunto alla sola dieta
L'LDL-C è sceso da 162 mg/dl a 126 mg/dl nel gruppo intervento e a 144 mg/dl nel gruppo controllo a un anno, per poi passare gradualmente a 120 mg/dl e 131 mg/dl nei due gruppi, rispettivamente, a 5 anni (p < 0,001). Non ci sono state differenze significative tra i gruppi in termini di HDL-C o trigliceridi durante il follow-up.

L'incidenza del risultato primario composito (morte cardiaca improvvisa, infarto miocardico, rivascolarizzazione coronarica e ictus) è stata significativamente inferiore nel gruppo che ha ricevuto ezetimibe più dieta rispetto al gruppo con sola dieta singola (hazard ratio [HR]: 0,56; IC al 95% CI 0,50 - 0,86; p = 0,002).

Allo stesso modo, l'incidenza di morte cardiaca improvvisa e IM fatale o non fatale era più bassa nel gruppo intervento rispetto al gruppo controllo (HR: 0,60; IC al 95% 0,37 - 0,98; p = 0,041). Tuttavia, non vi era alcuna differenza significativa tra gruppi per eventi cerebrovascolari o mortalità per tutte le cause. Circa il 10% dei pazienti in entrambi i gruppi ha avuto eventi avversi.

Luci e ombre della ricerca. Servono ulteriori verifiche
Questo studio «supporta l'uso di ezetimibe per la prevenzione primaria nei pazienti intolleranti alle statine» ha commentato – in discussione - Jennifer G. Robinson, docente di Epidemiologia e Medicina e direttrice del Prevention Intervention Center della University of Iowa, a Iowa City.
Tuttavia, ha aggiunti «non è chiaro se le popolazioni di pazienti al di fuori del Giappone sperimenteranno una simile entità di riduzione del rischio».

«La modesta riduzione di 18 mg/dL di LDL-C nei gruppi trattati rispetto a quelli controllo a un anno è stata associata a una maggiore riduzione del rischio dell’endpoint cardiovascolare composito di quanto ci si aspetterebbe in base alla meta-analisi della Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration pubblicata su “Lancet” nel 2012» ha osservato.

Tuttavia, lo studio PRECISE-IVUS nei pazienti giapponesi ha anche riscontrato una «riduzione abbastanza notevole» di malattia cardiovascolare con l'aggiunta di ezetimibe alla terapia con statine, superiore a quanto ci si potrebbe aspettare dal modesto abbassamento di LDL-C. Pertanto, ha ipotizzato Robinson, le persone giapponesi potrebbe avere differenze genetiche che le rendono iperreattive al meccanismo d'azione di ezetimibe.

Tuttavia, le statine sembrano essere migliori nell’aumentare la sopravvivenza nei pazienti anziani con LDL-C elevato, ha aggiunto Robinson, sottolineando che EWTOPIA75 non ha trovato un beneficio per ridotta mortalità cardiovascolare o totale.

Secondo Robinson, «abbiamo davvero bisogno dei risultati» di altri studi in corso, come lo STAREE in corso in Australia, che sta esaminando l'effetto dell'abbassamento di LDL-C con atorvastatina sulla durata di una vita libera da disabilità in adulti di età =/> 70 anni e che dovrebbe fornire dati nel 2022».

G.O.

American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018, Chicago. Abstract 17581.
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