La procedura di Fontan (intervento che rappresenta la soluzione chirurgica per soggetti con varie forme di cuore univentricolare) ha migliorato la sopravvivenza nei bambini con cuori funzionalmente univentricolare. Con il tempo però, le complicazioni, come la capacità ridotta di esercizio si osservano più frequentemente.

Uno studio danese, pubblicato on-line su Circulation, dimostra che il trattamento con bosentan migliora la capacità di esercizio, il tempo di esercizio e la classe funzionale in questi pazienti, senza determinare eventi avversi gravi o fenomeni di epatotossicità.

«L’intolleranza all'esercizio nei pazienti Fontan è multifattoriale, ma la resistenza vascolare polmonare (PVR) probabilmente gioca un ruolo cruciale» sostengono gli autori, coordinati da Anders Herbert, del Dipartimento di Cardiologia del Righsopitalet, Ospedale Universitario di Copenhagen (Danimarca).

«Nella circolazione di Fontan» spiegano «il flusso di sangue polmonare è passivamente guidato senza un ventricolo subpolmonare. Anche un lieve aumento della resistenza vascolare polmonare (PVR) ridurrà il flusso polmonare (PBF) e quindi il precarico ventricolare sistemico, la gittata cardiaca (CO) e la tolleranza all’esercizio. Mantenere la PVR quanto più bassa è possibile è quindi obbligatorio, non solo dopo il completamento dell’intervento di Fontan, ma anche prima dell'intervento, quando l’aumentato flusso polmonare può incrementare la PVR».

È interessante notare – osservano - che i livelli plasmatici di endotelina-1 (ET-1), potente vasocostrittore polmonare, sono frequentemente elevati prima della sedazione chirurgica e che livelli elevati di ET-1 hanno dimostrato di essere correlati con fallimento della circolazione Fontan. Queste osservazioni suggeriscono che i vasodilatatori polmonari, e in particolare gli antagonisti del recettore dell'endotelina (ERA) possono giocare un ruolo nel trattamento di questi pazienti. Pochi studi hanno esaminato la sicurezza e l'efficacia di vasodilatatori polmonari dopo l'operazione Fontan e solo due hanno valutato gli ERA.

Non sono però mai stati eseguiti studi randomizzati, controllati con placebo con questi farmaci.

«L’elevata PVR è stata associata a livelli elevati di endotelina-1, che sono costanti sia prima che dopo le operazioni di Fontan» aggiungono. «Il trattamento con antagonisti del recettore dell'endotelina-1 potrebbe teoricamente migliorare l'emodinamica cardiopolmonare e la capacità di esercizio».

«In questo studio» affermano pertanto Herbert e colleghi «riportiamo i risultati dello studio TEMPO (Treatment with Endothelin receptor antagonist in Fontan patients, a randoMized Placebo-controlled, double-blind study measuring peak Oxygen consumption). Il primo obiettivo è stato quello di indagare l’effetto a medio termine del trattamento con bosentan sui parametri di esercizio e sulla classe funzionale New York Heart Associaion (NYHA). Inoltre, è stata valutato il profilo di sicurezza del farmaco quando somministrato per 14 settimane».

Settantacinque tra adolescenti e adulti sono stati randomizzati in proporzione 1: 1 a 14 settimane di trattamento con bosentan o placebo. Al basale e alla fine del trattamento sono stati esaminati il test da sforzo cardiopolmonare (CPET), la classe funzionale, i campioni di sangue e un questionario sulla qualità della vita.

Sessantanove pazienti (92%) hanno completato lo studio. Il picco di consumo di ossigeno è aumentato di 2,0 (da 28,7 a 30,7) ml/kg/min nel gruppo bosentan rispetto allo 0,6 (28,4-29,0) ml/kg/min nel gruppo placebo (p = 0,02). Il tempo CPET è aumentato di 0,48 (6,79-7,27) vs. 0,08 (6,94-7,02) minuti (p = 0,04). Nove pazienti trattati con bosentan sono migliorati di una classe funzionale, mentre nessuno è migliorato nel gruppo placebo (p = 0,0085).
Gli effetti collaterali sono stati lievi e si sono verificati in modo uguale in entrambi i gruppi. Non ci sono effetti avversi gravi sono stati visti e nessuno dei pazienti ha fatto registrare livelli degli enzimi epatici tre volte al di sopra del limite superiore.

«Questo studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco ha dimostrato che il trattamento con bosentan per 14 settimane migliora il consumo di ossigeno, la classe funzionale e il tempo di esercizio in adolescenti clinicamente stabili e in adulti dopo operazione Fontan, con mini effetti collaterali, nessuna epatotossicità e nessun evento avvero grave» concludono gli autori. «L’impatto a lungo termine di bosentan è meritevole di ulteriori ricerche».

Arturo Zenorini
Hebert A, Mikkelsen UR, Thilen U et al. Bosentan Improves Exercise Capacity in Adolescents and Adults After Fontan Operation: The TEMPO Study. Circulation, 2014 Oct 20. [Epub ahead of print]
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